小劑量五氟利多在難治性精神分裂癥中增效作用的研究

王玉紅 王新福 陳紅梅 魏麗寧

小劑量五氟利多在難治性精神分裂癥中增效作用的研究

王玉紅 王新福 陳紅梅 魏麗寧

目的研究小劑量五氟利多對奧氮平治療難治性精神分裂癥的增效作用及安全性。方法在原服用奧氮平劑量不變的基礎(chǔ)上每周增服15 mg五氟利多，采用分次給藥的方式，采用陽性陰性癥狀量表(PANSS)和不良反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果加用小劑量五氟利多后，第4周PANSS量表陽性因子分，一般病理分和總分較治療前顯著下降(P＜0.01)，至第8周，陰性因子分較治療前明顯下降(P＜0.05)，治療前后TESS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論小劑量五氟利多增加了奧氮平治療難治性精神分裂癥的療效，未增加藥物不良反應(yīng)。

難治性精神分裂癥;五氟利多;奧氮平;增效作用

抗精神病藥物雖已發(fā)展至第二代，難治性精神分裂癥仍是精神科臨床治療中的難題，有資料顯示20%～40%的患者在充分的藥物治療后，仍然缺乏反應(yīng)或者僅有部分反應(yīng)［1］。當前，對難治性精神分裂癥的治療多采用不同結(jié)構(gòu)的藥物聯(lián)用［2，3］，加增效劑［4］或聯(lián)合物理治療［5］等方法。五氟利多是惟一口服長效抗精神病藥［6］，特別適用于對口服藥物無反應(yīng)的病例［7］，我們將第二代藥物奧氮平聯(lián)用小劑量長效五氟利多，通過自身對照觀察五氟利多的增效作用及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2010年2月至2011年10月在我院住院患者。入組標準:(1)符合國際疾病分類第10版精神分裂癥診斷標準(ICD-10);(2)總病程5年以上;(3)曾用過3種以上結(jié)構(gòu)不同的抗精神病藥物足量、足療程治療，目前應(yīng)用奧氮平系統(tǒng)治療至少3個月，劑量10～20 mg/d，陽性和陰性癥狀量表(positive and negative symptom Scale PANSS)減分率≤25%;(4)PANSS評分＞60分;(5)未服用普萘洛爾;(6)年齡16～53歲，均為男性。排除標準:伴有嚴重軀體及腦器質(zhì)疾病者及慢性衰退型精神分裂癥。共有30例符合標準的患者入組，平均年齡(34±6)歲，平均病程(6±3)年，奧氮平平均劑量(14±4)mg/d。

1.2 方法 在原服用奧氮平劑量不變的基礎(chǔ)上每周增服15 mg五氟利多，采用分次給藥的方式，每周一、三、五加服五氟利多5 mg，不合并使用其他抗精神病藥物。療程8周，入睡困難者可合并苯二氮卓類藥，錐體外系反應(yīng)嚴重者可對癥處理。

1.3 觀察指標 PANSS和不良反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale TESS)分別評定療效和不良反應(yīng)，于治療前及治療第1、2、4、8周各評定1次，同時進行體質(zhì)量、血常規(guī)、血生化及心電圖等檢查。量表評定者一致性檢驗Kappa=0.88(P ＞ 0.05)。

1.4 療效評價 以 PANSS減分 ＜25%為無效，≥25%且＜50%為有效，≥50%且＜75%為顯效，≥75%為臨床痊愈。減分率=(治療前評分-治療后評分)/(治療前評分－30)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 加用小劑量五氟利多后第2周PANSS量表陽性因子分，一般病理分和總分較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);至第4周陽性因子分，一般病理分和總分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);至第八周，陰性因子分較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PANSS量表總分減分率在治療第2周較前增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療第4周，較前明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。至8周末，減分率超過25%的20例，超過50%的患者有 7例，有效率66.67%，顯效率23.33%。見表 1。

表1 PANSS量表評分結(jié)果

2.2 安全性 7例服用奧氮平20 mg/d的患者中有3例加用小劑量五氟利多后出現(xiàn)輕度的靜坐不能，對癥處理后緩解，其他患者中未見顯著的EPS反應(yīng)與其他不良癥狀，未發(fā)生睡眠明顯減少或增多的病例。30例加用小劑量五氟利多治療的患者在治療前后不同時間分別檢測的體質(zhì)量、血常規(guī)、血生化及心電圖較治療前無明顯變化，QTc間期無明顯變化。治療前后TESS評分分別為(3.7 ±2.5)分和(4.3 ±2.0)分，二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

研究結(jié)果提示，加用小劑量五氟利多增加了治療難治性精神分裂癥的臨床療效，與顏文偉［8］臨床經(jīng)驗一致，有3例PANSS評分1周后即降低，盡管總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但“興奮，敵對性和不合作”的單項評分具有統(tǒng)計意義和臨床意義。奧氮平與五氟利多聯(lián)用增加了療效，分析原因可能是兩種藥物的藥理學(xué)特性不同，聯(lián)用時出現(xiàn)協(xié)同作用，奧氮平對多個受體具有較高的親和力，但對D2受體的占有具有“快速解離”的特點［9］，五氟利多與D2受體親和性強，并能夠持久結(jié)合，推測奧氮平與五氟利多聯(lián)用增強了對D2受體的阻斷作用，同時，兩種藥物均經(jīng)過CYP2D6代謝，由于競爭性抑制的作用，可能使兩者的血藥濃度出現(xiàn)不同程度的升高，但需要藥理學(xué)研究驗證奧氮平與五氟利多聯(lián)用時D2受體被阻斷情況和血藥濃度的變化。

五氟利多常見的不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)，有報道靜坐不能的出現(xiàn)率為 29.5% ～49.5%［10，11］，本研究中加用小劑量五氟利多后，在同時應(yīng)用奧氮平20 mg/d的患者中有3例出現(xiàn)輕微的靜坐不能，其他劑量未見EPS發(fā)生，推測可能是小劑量五氟利多與奧氮平20 mg/d聯(lián)用時對D2受體阻斷作用增強的結(jié)果，本研究EPS總體發(fā)生率較低可能與小劑量五氟利多分次服用時患者血藥濃度相對平穩(wěn)有關(guān)，與李身錄［12］的結(jié)論一致。五氟利多阻斷α-腎上腺素能受體，對心血管不良反應(yīng)小，不影響QTc間期，鎮(zhèn)靜作用弱，與奧氮平聯(lián)用整體上未增加不良反應(yīng)。

本研究顯示小劑量五氟利多增加了奧氮平治療難治性精神分裂癥的療效，未增加藥物不良反應(yīng)，不增加經(jīng)濟負擔，但顯效率僅為23.33%，提示治療難治性精神分裂癥還需更多的研究探索。

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2 Chang JS，Ahn YM，Park HJ，et al.Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia:an 8-week，randomized，double-blind，placebo-controlled trial.J Clin Psychiatry，2008，69:720-731.

3 Honer WG，Thornton AE，Chen EY，et al.Clozapine alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia.N Engl J Med，2006，354:472-482.

4 De Lucena D，F(xiàn)ernandes BS，Berk M，et al.Improvement of negative and positive symptoms in treatment-refractoryschizophrenia:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial with memantine as add-on therapy to clozapine.J Clin Psychiatry，2009，70:1416-1423.

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6 Migdalof BH，Grindel JM，Heykants JJ，et al.Penfluridol:a neuroleptic drug designed for long duration of action.Drug Metab Rev，1979，9:281-299.

7 Soares BG，Lima MS.Penfluridolfor schizophrenia.Cochrane Database Syst Rev，2006，19:CD002923.

8 顏文偉.從五氟利多看臨床實踐.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2001，11:312-313.

9 江開達主編.精神藥理學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007.332-334.

10 包錫卿，翁正，張玉河，等.五氟利多與氯丙嗪治療精神分裂癥的雙盲對照研究.中華神經(jīng)精神科雜志，1988，2:274.

11 五氟利多臨床觀察鑒定組.國產(chǎn)五氟利多治療精神分裂癥326例臨床觀察.中華神經(jīng)精神科雜志，1983，16:91.

12 李身錄.五氟利多分割治療精神分裂癥對靜坐不能的對照觀察.四川精神衛(wèi)生，1996，9:35-36.

R 971.41

A

1002－7386(2014)09－1358－02

10.3969/j.issn.1002 －7386.2014.09.034

071000 河北省保定市，河北省榮軍醫(yī)院

王新福，071000 河北省榮軍醫(yī)院;

E-mail:wanghzax@163.com

2013－11－15)