恩他卡朋聯(lián)合復(fù)方左旋多巴治療帕金森病58 例療效及安全性觀察

羅 娟

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(PD)是一種慢性致殘性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，表現(xiàn)為多種運動及非運動癥狀，極大地影響患者的生活質(zhì)量[1]。左旋多巴是學(xué)界公認(rèn)的治療本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]，但隨著時間的推移，多巴胺替代療法的不足之處也逐漸顯現(xiàn)。在度過初始幾年治療的“蜜月期”后，大部分患者會出現(xiàn)藥源性的癥狀波動及異動癥，即“開關(guān)現(xiàn)象”[3]。因而需要開發(fā)出一種藥物來優(yōu)化傳統(tǒng)的多巴胺替代療法，恩他卡朋就是一種較新的藥物。本試驗中對比觀察了復(fù)方左旋多巴單用和聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病臨床療效和安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2014 年1 月我院神經(jīng)內(nèi)科門診收治的帕金森病患者116 例，納入標(biāo)準(zhǔn):確診為原發(fā)性帕金森病并符合英國PD 協(xié)會臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);Hoehn and Yahr 分級2 ～4 級;接受規(guī)律的復(fù)方左旋多巴制劑治療至少2 年，目前仍繼續(xù)服用且有效;之前未服用過類似的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;病情穩(wěn)定，且治療方案近1 個月未發(fā)生改變;有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn):試驗前30 d 內(nèi)曾使用過可能會導(dǎo)致錐體外系不良反應(yīng)藥物;伴有精神性或其他可能影響對藥物療效或安全性進(jìn)行評估的疾病;嚴(yán)重肝、腎功能不全者;過敏體質(zhì)者;妊娠或哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各58 例。對照組中，男32 例，女26 例;年齡55 ～79 歲，平均(68.53±11.18)歲;病程26 ～72 個月，平均(44.38±21.51)年。觀察組中，男33 例，女25 例;年齡59 ～76 歲，平均(66.94 ±10.73)歲;病程24 ～69 個月，平均(42.52 ±19.36)個月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。所有受試患者在入組前由本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者口服左旋多巴片(北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11021055，規(guī)格為每片125 mg)，開始每次250 mg，每日2 ～4 次，飯后服用;以后視患者耐受情況，每隔3 ～7 d 增加1次劑量，增加范圍為每日125 ～750 mg，直至最理想的療效為止;每日最大量6 g，分4 ～6 次服用。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加服恩他卡朋片(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090316，規(guī)格為每片200 mg)，從每次100 mg 開始，根據(jù)患者病情的改善程度，可于2 ～3 周增加到每次200 mg。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

發(fā)放受試患者隨訪卡，內(nèi)容包括藥物起效時間，開、關(guān)期時間及異動時間，至隨訪結(jié)束后收集分析;記錄患者試驗前及治療8周后Hoehn and Yahr 病程分級評分，統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)第Ⅱ和Ⅲ部分評分，日常生活能力量表(ADL)評分，非運動癥狀篩查量表(NMSS)評分及藥品不良反應(yīng)。評分均于患者開期時間進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1 和表2。對照組共有8 例(13.79%)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中6 例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整藥物劑量后癥狀減輕;另2 例患者出現(xiàn)體位性低血壓，1 例程度較重退出試驗，另1 例患者經(jīng)調(diào)整藥物劑量后癥狀有所緩解繼續(xù)入組試驗。觀察組共有7 例(12.07% )患者出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，其中6 例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn);1 例患者出現(xiàn)體位性低血壓退出試驗。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P ＞0.05)。

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

注:與對照組試驗后相比，＊P ＜0.05。下表同。

藥物起效時間(min) 開期時間(h) 關(guān)期時間(h) 異動時間(h)組別對照組觀察組試驗前24.1 ±5.1 24.2 ±4.8試驗后24.3 ±4.6 24.4 ±5.3試驗前7.3 ±1.6 7.4 ±2.0試驗后7.4 ±1.8 8.4 ±1.7＊試驗前7.1 ±1.5 7.2 ±1.6試驗后7.2 ±1.4 6.1 ±1.1＊試驗前2.6 ±1.1 2.5 ±1.3試驗后2.7 ±1.0 2.3 ±0.8＊

表2 兩組患者相關(guān)評分變化情況比較( ± s，n=58)

表2 兩組患者相關(guān)評分變化情況比較( ± s，n=58)

Hochn and Yahr 評分 UPDRS 第Ⅱ部分評分 UPDRS 第Ⅲ部分評分 ADL 評分 NMSS 評分組別對照組觀察組試驗前2.5±0.6 2.5±0.5試驗后2.4±0.5 2.6±0.4試驗前17.2±5.0 17.1±4.8試驗后17.2±4.8 14.6±3.6＊試驗前34.6±7.9 35.1±7.4試驗后35.1±8.1 33.0±7.9＊試驗前32.5±9.4 32.7±8.8試驗后32.8±8.9 31.6±9.1＊試驗前57.9±23.8 57.3±22.8試驗后58.1±24.4 49.5±20.4＊

3 討論

帕金森病的病因目前認(rèn)為系黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性缺失，導(dǎo)致體內(nèi)多巴胺合成減少，目前主要通過補(bǔ)充多巴胺代謝前體左旋多巴的方法進(jìn)行治療[4]。但藥源性左旋多巴進(jìn)入體內(nèi)后僅約1%可透過血腦屏障，約90%會在周圍組織中轉(zhuǎn)化為多巴胺并被周圍組織和器官利用，因此常見心血管癥狀、頭暈及胃腸道反應(yīng)等不適[5];另一部分左旋多巴則通過COMT 的作用轉(zhuǎn)化為3 -氧甲基多巴(3-OMD)。目前，臨床使用的左旋多巴多為左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑制成的復(fù)合制劑，可有效阻止藥源性左旋多巴在周圍組織中被大量轉(zhuǎn)化利用[6]，但這并未解決3-氧甲基多巴途徑代謝的問題，而這一物質(zhì)本身半衰期長、體內(nèi)清除速率緩慢。隨著3-氧甲基多巴的不斷蓄積，可競爭性抑制多巴能神經(jīng)元對左旋多巴的獲取。因此，抑制COMT 活性是解決這一途徑的根本方法[7]。

恩他卡朋是一種可逆的、選擇性作用于外周的COMT 抑制劑，不能通過血腦屏障，口服吸收只能在外周起作用。在前期藥物Ⅰ期臨床試驗中，恩他卡朋在5 ～800 mg 范圍內(nèi)呈現(xiàn)與藥物劑量正相關(guān)的藥代動力學(xué)特點。恩他卡朋進(jìn)入人體后可迅速被吸收，單次給予200 mg 后44 min 就可達(dá)峰，其峰濃度與藥時曲線下面積(AUC)呈劑量依賴性;生物利用度為29% ～46%，通過結(jié)合血漿中的白蛋白轉(zhuǎn)運，在肝臟經(jīng)過酶的代謝后隨膽汁或尿液排出[8]。

本試驗中對比了復(fù)方左旋多巴單用和聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的療效和安全性。總體而言，聯(lián)合用藥組的療效優(yōu)于單用組，這與國內(nèi)外相關(guān)報道一致[9]，而治療的安全性，兩者相當(dāng)。具體而言，與對照組比較，觀察組患者日開期時間明顯較長，日關(guān)期時間則明顯較短。這表明恩他卡朋通過抑制外周COMT 活性，減少左旋多巴的外周代謝而維持血漿藥物濃度，延長左旋多巴的有效作用時間，從而起到延長開期時間、縮短關(guān)期時間的效果。而左旋多巴的藥物潛伏期在加用恩他前后未見明顯改變，說明恩他卡朋對左旋多巴的吸收無明顯作用，不會影響藥物的達(dá)峰時間[10]。在對患者運動癥狀及日常生活能力影響方面，作為評價這2 種指標(biāo)的UPDRS 第Ⅱ和Ⅲ部分評分和ADL 評分，觀察組差異明顯，而對照組未見明顯差異。這表明恩他卡朋可減少左旋多巴的外周代謝，使血漿中左旋多巴含量能維持在較高水平，對癥狀起到了一定的改善作用。在改善非運動癥狀方面，觀察組與對照組患者間差異明顯，主要表現(xiàn)在失眠和疲勞、情緒與認(rèn)知、泌尿系癥狀等方面觀察組療效優(yōu)于對照組。在藥物安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)，且均未見明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。這也表明恩他卡朋治療帕金森病安全性良好。

綜上所述，恩他卡朋聯(lián)合復(fù)方左旋多巴治療帕金森病療效確切、穩(wěn)定，使用過程安全。但本研究的樣本量較小，也不是多中心臨床試驗，藥物聯(lián)用的作用機(jī)制和長期作用仍有很多值得探討之處，需進(jìn)一步研究。

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