化療對(duì)卵巢癌患者內(nèi)分泌功能影響的臨床研究

李 琳 毛小剛 邢 輝

湖北省襄陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北襄陽 441021

對(duì)于年輕婦女患早期卵巢癌，常常在手術(shù)治療后輔助化療，臨床療效較好，但是化療藥物對(duì)患者的卵巢功能具有一定的損害。本文報(bào)道湖北省襄陽市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的33 例卵巢癌患者，探討化療對(duì)卵巢癌患者保守性手術(shù)治療后卵巢功能的臨床影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006 年1 月～2010 年12 月我院婦產(chǎn)科收治的33 例卵巢癌患者，年齡14～35 歲，平均（23.5±3.6）歲；有生育史15 例，未生育18 例；所有患者在患病前月經(jīng)正常且規(guī)律， 月經(jīng)周期為22～35 d； 上皮性癌8例，惡性生殖細(xì)胞腫瘤11 例，性索間質(zhì)腫瘤14 例（顆粒細(xì)胞瘤8 例，無性細(xì)胞瘤3 例，內(nèi)胚竇瘤3 例）；手術(shù)方式：保守性手術(shù)（患側(cè)附件切除，對(duì)側(cè)卵巢外觀正常行活檢術(shù)并送冰凍切片為陰性）、分期手術(shù)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者可觸及附件包塊，出現(xiàn)腹脹、腹部不適及納差等臨床表現(xiàn)， 陰道后穹隆吸液涂片檢查為陽性；患者血清腫瘤標(biāo)志物，如CA125 及CEA 等升高。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)后化療選擇 所有患者在術(shù)后均化療4～6 個(gè)療程， 平均（5.4±1.1） 個(gè)療程， 化療方案：BEP 方案（VP16、博萊霉素、順鉑）18 例，TP 方案（紫杉醇、奈達(dá)鉑）15 例。

1.3.2 化療具體方案[1]①BEP 方案：順鉑（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740）每天20 mg/m2，靜脈滴注，持續(xù)滴注5 d，第1、3、5 天靜脈推注博萊霉素（15 mg， 浙江海正藥業(yè)股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20055883），連續(xù)5 d 靜脈推注VP16（100 mg/m2，正大天晴藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H43152072）。 ②TP方案：紫杉醇（160 mg/m2，永信藥品工業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字HC20090013）靜脈滴注，第1 天；奈達(dá)鉑（80 mg/m2， 齊 魯 制 藥 有 限 公 司， 國 藥 準(zhǔn) 字H20100135），靜脈滴注，第2 天。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 月經(jīng)情況 記錄患者月經(jīng)情況，直到月經(jīng)結(jié)束后半年。 停經(jīng)是指患者連續(xù)50 d 以上沒有月經(jīng)，記錄停經(jīng)時(shí)間及經(jīng)量。

1.4.2 性激素測(cè)定 于停經(jīng)前后抽取靜脈血，采用免疫酶聯(lián)反應(yīng) （ELISA） 法檢測(cè)患者血清中促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。

1.4.3 血清及卵巢Kupperman 評(píng)分 應(yīng)用國內(nèi)改良Kupperman 評(píng)分方法[2]對(duì)患者治療前后病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson 相關(guān)進(jìn)行分析； 以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療對(duì)月經(jīng)的影響

33 例患者保守手術(shù)后化療治療， 月經(jīng)異常者25例，占75.75%，其中，發(fā)生停經(jīng)20 例，占80%，月經(jīng)減少5 例，占20%。 20 例停經(jīng)患者停經(jīng)時(shí)間為首次化療后25～159 d，平均（58.4±21.9）d，停經(jīng)持續(xù)時(shí)間為89～238 d，平均（253.5±60.7）d，患者接受化療的時(shí)間為15～362 d，平均（127.3±73.7）d。 Pearson 相關(guān)分析顯示， 停經(jīng)時(shí)間與患者的化療時(shí)間具有明顯的正相關(guān)（r=0.625，P=0.022）。 20 例停經(jīng)患者中，有3 例患者在化療結(jié)束前月經(jīng)正常，17 例患者在化療結(jié)束后月經(jīng)正常，平均恢復(fù)時(shí)間為（73.4±20.3）d。

2.2 不同化療方案停經(jīng)時(shí)間比較

采用TP 方案化療的15 例患者均發(fā)生停經(jīng)，采用BEP 方案化療的患者5 例發(fā)生停經(jīng)。 TP 方案化療患者停經(jīng)持續(xù)時(shí)間為 （156.5±94.40）d，BEP 方案患者停經(jīng)時(shí)間為（142.0±76.0）d，兩種化療方案患者停經(jīng)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.3 停經(jīng)前后患者血清激素水平比較

停經(jīng)后2 d， 患者血清中FSH 及LH 水平明顯降低，而E2水平明顯升高，與停經(jīng)前2 d 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 見表1。

表1 化療前后患者血清激素水平比較（mU/mL，±s）

表1 化療前后患者血清激素水平比較（mU/mL，±s）

注：FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；E2：雌二醇

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2.4 化療前后患者血清及卵巢Kupperman 評(píng)分比較

化療前后患者血清Kupperman 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；而化療后卵巢Kupperman 評(píng)分明顯高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表2 化療前后患者血清及卵巢Kupperman 評(píng)分比較（分，±s）

表2 化療前后患者血清及卵巢Kupperman 評(píng)分比較（分，±s）

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3 討論

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤， 其死亡率較高，患者的預(yù)后與其臨床分期密切相關(guān)[3]。 目前臨床上認(rèn)為， 年輕需要保留生育功能的早期卵巢癌 （Ⅰa～Ⅰc期）患者，主要采用單側(cè)附件切除術(shù)治療，目的是為了保留患者的生育能力。 有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，Ⅰa～Ⅰc 期卵巢癌患者，無論是行保守手術(shù)治療，還是根治手術(shù)治療，患者治療后復(fù)發(fā)率基本一致。盡管如此，對(duì)于卵巢癌患者行保留生育功能的保守手術(shù)治療也有明確指征[5]：有生育要求的女性患者；腫瘤為單側(cè)，且分期為Ⅰa～Ⅰc 期；患者術(shù)后能夠保證完成隨訪。 本研究中33 例患者，年齡14～35 歲，平均（23.5±3.6）歲，其中18 例未生育。醫(yī)生對(duì)于保留生育功能的手術(shù)適應(yīng)證和利弊關(guān)系術(shù)前均應(yīng)向患者及家屬詳細(xì)交待，以取得理解和日后治療的配合。

本文研究化療對(duì)卵巢功能影響的指標(biāo)包括月經(jīng)情況及性激素含量的變化，其中，月經(jīng)情況的變化最為直觀， 是觀察患者卵巢功能變化的常用指標(biāo)之一。卵巢癌患者化療后可導(dǎo)致月經(jīng)情況異常，包括經(jīng)量減少甚至停經(jīng)[6]。在本研究中，化療主要是以紫杉醇及卡鉑為主， 化療后可導(dǎo)致月經(jīng)情況異常， 化療時(shí)采用BEP 方案發(fā)生停經(jīng)患者較少，但是與TP 方案比較，停經(jīng)時(shí)間差異無顯著性。 據(jù)報(bào)道，環(huán)磷酰胺是最常見的導(dǎo)致停經(jīng)的化療藥物，馬利蘭等藥物單獨(dú)應(yīng)用可引起停經(jīng)，同時(shí)停經(jīng)的發(fā)生與化療藥物具有明顯的劑量依賴關(guān)系[7]。

本研究結(jié)果表明，化療所致的停經(jīng)是可逆的。 在本研究中，化療后停經(jīng)的患者，在化療結(jié)束后可恢復(fù)到正常。 有文獻(xiàn)報(bào)道，卵巢癌患者在化療后發(fā)生停經(jīng)與患者年齡具有相關(guān)性，36 歲以上患者化療后停經(jīng)發(fā)生率明顯高于36 歲以下的患者， 且永久性停經(jīng)的發(fā)生率較高[8]。 本研究對(duì)象均為年輕患者，年齡均在35 歲以內(nèi)，其中25 歲以內(nèi)占56%，化療結(jié)束后月經(jīng)均恢復(fù)，可見化療對(duì)年輕患者的停經(jīng)是可逆的。

卵巢癌患者化療后對(duì)其卵巢功能會(huì)產(chǎn)生明顯的損害，雖然目前損害機(jī)制并不清晰，但近期有研究結(jié)果顯示，患者在化療后，可導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡，可能與神經(jīng)酰胺及鞘氨醇-1-磷酸介導(dǎo)有關(guān)[9]。 本研究中，化療后患者卵巢功能損害主要包括血清中LH 及FSH水平升高及雌激素水平降低，表明化療藥物后停經(jīng)發(fā)生的機(jī)制可能是由于化療藥可抑制卵巢功能有關(guān)。

由于不同的化療藥對(duì)卵巢功能的損害不同，因此，對(duì)于想要保留生育功能的年輕患者而言，應(yīng)該選擇卵巢抑制功能較小的藥物，盡量避免應(yīng)用環(huán)磷酰胺類藥物。 目前，對(duì)于化療引起卵巢功能損害的臨床處理，尚沒有統(tǒng)一結(jié)論，由于化療后引起的停經(jīng)大多為可逆性，因此，也有部分學(xué)者認(rèn)為不用處理。 此外，有研究顯示[10]， 應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-α）等口服不孕藥，可對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生抑制作用，降低對(duì)生殖上皮的損傷。 GnRH-α 可抑制卵泡的生成，抑制卵泡進(jìn)入化療敏感期，進(jìn)而保護(hù)靜止期的卵泡，避免其受損。

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