貞蓮益腎片聯(lián)合來(lái)氟米特治療慢性腎病蛋白尿的臨床回顧性研究

彭家清

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)均存在輕重不一的蛋白尿，而蛋白尿被認(rèn)為既是腎小球損傷的標(biāo)志，也是腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis，RIF)病情發(fā)展最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腎損傷息息相關(guān)［1，2］。如何消除蛋白尿、保護(hù)腎功能、延緩慢性腎病的進(jìn)展，是目前中西醫(yī)研究的方向。筆者回顧性分析了CKD 治療時(shí)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貞蓮益腎片聯(lián)合來(lái)氟米特，發(fā)現(xiàn)具有明顯減少蛋白尿的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:全部病例選自筆者醫(yī)院2009 年6 月～2012年12 月收治的門診及住院患者，共200 例。其中男性152例，女性48 例;患者年齡18 ～65 歲，平均年齡30.2 ±12.8 歲;原發(fā)病均為慢性腎小球腎炎，所有患者臨床表現(xiàn)均符合美國(guó)NKF-K/DOQI 關(guān)于CKD 定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。兩組患者性別、年齡、腎臟病程、合并高血壓例數(shù)、尿蛋白、血清白蛋白水平等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

2.入選標(biāo)準(zhǔn):①24h 尿蛋白定量＜3.0g/L;②血肌酐(Scr)≤350μmol/L;③血壓≤180/110mmHg。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):入選患者均排除各種繼發(fā)性腎臟病、肝功能異常、白細(xì)胞減少、嚴(yán)重感染、孕婦或哺乳期婦女，對(duì)本藥過(guò)敏以及近3 個(gè)月曾接受其他免疫抑制劑治療者。

4.治療方法:本研究為回顧性病例對(duì)照研究，根據(jù)接受的治療方案不同將患者分成兩組，兩組常規(guī)治相同:低鹽、低蛋白飲食，控制感染;合并高血壓者口服長(zhǎng)效鈣拮抗劑控制血壓。一組(對(duì)照組)口服厄貝沙坦75mg，每日1 次(安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，商品名:若朋)。另一組(研究組)貞蓮益腎片(組方:旱連草15g、女貞子15g、益母草30g、丹參15g、川芎15g、當(dāng)歸15g、黃芪60g、知母20g、地骨皮15g、白茅根30g、車前子30g、澤瀉20g、全蝎2g 組成，由筆者醫(yī)院中藥制劑室制成浸膏片，每片含生藥0.4g，5 片，口服，每日3 次)聯(lián)合來(lái)氟米特(愛(ài)若華，蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司)口服，負(fù)荷劑量20mg/d，每天3 次后，改為10mg/d 維持治療(頓服)。治療隨防均達(dá)6 個(gè)月。

5.觀察指標(biāo):觀察治療前后24h 尿蛋白定量、尿量、Scr、血漿白蛋白(Alb)、肝功能、血常規(guī)的變化，同時(shí)觀察記錄治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

6.療效標(biāo)準(zhǔn):①顯效:治療后24h 尿蛋白定量和治療前比較下降≥75%;②有效:治療后24h 尿蛋白定量和治療前比較下降≥50%;③好轉(zhuǎn):治療后24h 尿蛋白定量和治療前比較下降≥25%;④無(wú)效:治療后24h 尿蛋白定量和治療前比較下降＜25%或者有所升高。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組療效比較:治療前后兩組總療效率比較，P ＜0.05。研究組治療后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月總有效率分別為89.8%、91.5%、94.1%，與對(duì)照組同期分別比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組治療的總有效率也高于我們既往單一使用貞蓮益腎片(原名腎靈Ⅰ號(hào))所觀察到的減少蛋白尿總有效率(85.5%)，說(shuō)明貞蓮益腎片聯(lián)合來(lái)氟米特治療CKD 蛋白尿有相加作用［4］。故研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(表1)。兩組治療前后24h 尿蛋白定量、尿量，Scr、Alb 的變化見(jiàn)表2。從表2 中可看出24h 尿量及24h 尿蛋白定量分別隨療程的延長(zhǎng)有逐漸增加及減少，Alb 在研究組第1個(gè)月結(jié)束時(shí)改變不明顯顯，在第3 個(gè)月、第6 個(gè)月結(jié)束時(shí)提升明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

表1 兩組臨床療效比較(n)

表2 兩組治療前后各指標(biāo)的變化情況(±s)

表2 兩組治療前后各指標(biāo)的變化情況(±s)

研究組治療前后比較，▲P ＜0.01，△P ＜0.05;與對(duì)照組比較，▲P=0.000，△P=0.000

分組 時(shí)間 24h 尿量(ml) 24h 尿蛋白(g) Scr(μmol/L) Alb(g/L)治療前對(duì)照組1018 ±80 1.27 ±0.58 86.20 ±13.20 25.96 ±3.18治療后1 個(gè)月 1120 ±69 1.09 ±0.49 85.43 ±12.20 26.66 ±3.32治療后3 個(gè)月 1321 ±72 0.98 ±0.51 80.87 ±10.59 27.35 ±3.21治療后6 個(gè)月1402 ±78 0.55 ±0.16 82.50 ±14.70 26.07 ±2.99 1020 ±98 1.30 ±0.68 97.95 ±13.65 26.46 ±3.13治療后1 個(gè)月 1200 ±76 1.05 ±0.32 95.35 ±11.20 27.32 ±3.32治療后3 個(gè)月 1308 ±97 0.93 ±0.36 94.56 ±10.32 30.56 ±3.87治療后6 個(gè)月 1580 ±102▲ 0.36 ±0.10▲ 86.75 ±14.62 34.12 ±3.68治療前研究組△

2.不良反應(yīng)6 個(gè)月末統(tǒng)計(jì):研究組118 例中發(fā)生肝功酶學(xué)改變(ALT 升高均在正常值的2 倍以內(nèi))2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(均不低于3.0 ×109/L)2 例，均表現(xiàn)為一過(guò)性異常，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，未影響繼續(xù)用藥。對(duì)照組有3 例患者因血壓低而退出，視為無(wú)效納入統(tǒng)計(jì)。

討 論

CKD 病程遷延不愈，蛋白尿持續(xù)難消，長(zhǎng)期持續(xù)蛋白尿會(huì)加重腎病進(jìn)展。即使當(dāng)今醫(yī)療水平顯著提高，然而其療效并不理想。深入探討高效、價(jià)廉、便于推廣的治療方法勢(shì)在必行。筆者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用貞蓮益腎片聯(lián)合來(lái)氟米特治療，與常規(guī)治療+厄貝沙坦作為對(duì)照組進(jìn)行回顧性比較研究，結(jié)果提示，研究組治療6 個(gè)月后患者24h 尿量明顯增加(P＜0.01)，24h 尿蛋白定量明顯降低(P ＜0.01)及血漿白蛋白上升(P=0.000)。研究組臨床總有效率高于對(duì)照組(P ＜0.05)。

來(lái)氟米特是一種新型相對(duì)低毒的小分子免疫抑制劑，臨床上已廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及腎臟移植等，不良反應(yīng)低，耐受性好，相對(duì)較為安全［5.6］。其可通過(guò)多種途徑調(diào)解免疫反應(yīng):①能選擇性、可逆性抑制嘧啶合成的限速酶——二氫乳酸脫氫酶活性，從而可以抑制嘧啶核苷酸合成，進(jìn)而影響到RNA 和DNA 的合成，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生［7］;②抑制B 淋巴細(xì)胞的增殖，減少抗體生成及免疫復(fù)合物在腎小球的沉積［8］;③抑制中性粒細(xì)胞的趨化和表達(dá)及阻斷NF-κB 的活化，從而減少抗體生成及炎性反應(yīng)因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用［9，10］。故近年來(lái)來(lái)氟米特廣泛用于狼瘡性腎炎和原發(fā)性腎病綜合征等疾病的治療，可明顯減輕蛋白尿和腎臟的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)腎小球的病理改變。本研究也觀察到來(lái)氟米特對(duì)減少尿蛋白和提高血漿白蛋白的療效較好。

中醫(yī)認(rèn)為，CKD 常見(jiàn)證候是以脾腎不足、氣陰兩虛為主要機(jī)制。腎陰虧損，水不涵木，可致肝陰不足。脾腎俱虛又致臟腑功能失調(diào)，從而生濕化熱，氣滯血瘀。若外感風(fēng)熱或外邪入里化熱，熱邪與水濕相互蘊(yùn)結(jié)，則可出現(xiàn)濕熱證候。因此，CKD 常是本虛標(biāo)實(shí)、邪實(shí)夾雜，尤其是濕熱、風(fēng)熱、瘀血之邪是蛋白尿病程遷延、反復(fù)難愈的重要原因。貞蓮益腎片為中藥復(fù)方制劑，由10 余種中藥組成。方中丹參、川芎、益母草、白茅根、車前子、澤瀉活血化瘀、利水消腫、涼血補(bǔ)血，協(xié)調(diào)陰陽(yáng)，使臟腑氣血恢復(fù)平衡。黃芪作為傳統(tǒng)中藥具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表、益氣生血、利尿消腫的作用，而從現(xiàn)代藥理研究觀察，黃芪具有擴(kuò)張血管、增加腎血流量及利尿作用，還能抑制激活的腎小球系膜細(xì)胞增殖，減少尿蛋白。故筆者在本方中重用黃芪。

本研究觀察到治療組患者尿蛋白水平隨時(shí)間的延長(zhǎng)下降愈明顯，且下降程度高于對(duì)照組，而對(duì)照組僅在治療3 個(gè)月后才出現(xiàn)明顯下降，提示單純厄貝沙坦治療CKD 療程較長(zhǎng)，貞蓮益腎片和來(lái)氟米特聯(lián)合治療可縮短療程，提高臨床療效。研究組發(fā)生不良反應(yīng)4 例，2 例肝功能異常，2 例白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，均為一過(guò)性，未影響治療。對(duì)照組發(fā)生低血壓3 例而退出。

結(jié)果表明，貞蓮益腎片加來(lái)氟米特能有效消除或減少患者的蛋白尿，且無(wú)激素及其他免疫抑制樣的不良反應(yīng)。二者聯(lián)用取其之長(zhǎng)，共同發(fā)揮作用，可用于激素和其他免疫抑制無(wú)效或效果差的腎病蛋白尿患者的治療，且不良反應(yīng)小，應(yīng)用安全，是CKD 的一種較好治療方法，有利于保護(hù)腎功能、延緩腎病進(jìn)展。

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