復(fù)方乳沒利多卡因緩釋貼膜的制劑工藝研究

師有棟，孫 杰

（1.會(huì)寧縣人民醫(yī)院，甘肅 會(huì)寧 730700；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

利多卡因是一種酰胺類局部麻醉劑，外用能夠透過完好的皮膚，在局部產(chǎn)生充分的鎮(zhèn)痛作用。我們根據(jù)利多卡因的局部麻醉作用，特加入血竭、乳香、沒藥、冰片提取物，利用中西藥各自的不同鎮(zhèn)痛機(jī)制，制備了復(fù)方乳沒利多卡因貼膜，考慮到利多卡因的水溶性，選用親水性凝膠基質(zhì)制備巴布劑。

1 儀器與藥品

1.1 儀器

ZRS-8G藥物溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；DU-800（貝克曼）紫外分光光度計(jì)；梅特勒十萬分之一電子天平。

1.2 藥品

利多卡因（江蘇濟(jì)川制藥有限公司，批號060603）；卡波姆（上海欣佑化工產(chǎn)品有限公司）；聚丙烯酸鈉TS（上海欣佑化工產(chǎn)品有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）；羥甲基纖維素鈉（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）；聚乙烯醇124（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）；氮酮（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）；明膠（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）；甘油（北京風(fēng)禮精求商貿(mào)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 復(fù)方乳沒利多卡因貼膜的處方及制備[1－7]

2.1.1 處方 處方組成：乳香，沒藥，利多卡因，卡波姆（940），聚丙烯酸鈉TS，聚乙烯吡咯烷酮（K30），羥甲基纖維素鈉，聚乙烯醇（124），氮酮，明膠，甘油，水。

2.1.2 貼膜制備 將卡波姆用水溶脹過夜，使其充分溶脹，標(biāo)記相1，備用；將PVP（聚乙烯吡咯烷酮K30）、CMC-NA（羥甲基纖維素納）、PVA-124（聚乙烯醇124）、明膠、利多卡因、水混合，在50℃水浴中加熱，待混合物全部溶解后，加入血竭、乳香、沒藥、冰片（1∶1∶1∶1）混合物攪拌均勻，標(biāo)記相2，備用；聚丙烯酸鈉TS加甘油攪拌溶解后，加入氮酮，混合均勻，標(biāo)記相3，備用；將相2、相3加入相1中，充分?jǐn)嚢?，研磨，混勻，真空脫氣泡，得到均勻、穩(wěn)定、透明的膏體，涂布在規(guī)定大小（0.14m2）的醫(yī)用無紡布上，覆蓋聚乙烯薄膜，于50℃干燥8小時(shí)。按照每貼10×4cm的規(guī)格剪裁，即得每貼0.2g藥物（以利多卡因計(jì)）的復(fù)方乳沒利多卡因貼膜。復(fù)方乳沒利多卡因貼膜劑中，利多卡因平均含量為5mg/cm2。

2.2 復(fù)方乳沒利多卡因貼膜體外釋藥特性的研究[8－11]

2.2.1 空白復(fù)方乳沒利多卡因貼膜的制備 分別稱取各種制備復(fù)方乳沒利多卡因貼膜時(shí)用到的輔料，同法干燥后得空白貼膜。

2.2.2 檢測波長的確定 精密稱取利多卡因?qū)φ掌愤m量，制成300μg/ml的對照溶液，對照溶液λmax=262nm，故選擇262 nm作為測定波長。

2.2.3 測定方法的專屬性 按處方量制成陰性對照溶液，測其吸光度值在262nm處無吸收，故無輔料干擾。

2.2.4 線性關(guān)系 精密稱取利多卡因?qū)φ掌?，制?.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml供試品溶液，測其吸光度值。以吸收值A(chǔ)和濃度C（μg/ml）進(jìn)行線性回歸分析，得回歸方程為：A=0.01018C+0.0322（r=0.9999，n=6）。結(jié)果顯示，利多卡因溶液濃度在100～600μg/ml波長范圍內(nèi)，其濃度與吸收值呈良好的線性關(guān)系。

2.2.5 回收率試驗(yàn) 按處方分別配制80%、100%、120%的供試品溶液，測其吸光度值，求得平均回收率為100.05%，RSD為0.10%（n=6）。

3 釋放度試驗(yàn)

取本品6片，除去覆蓋的硬塑料片，將貼劑固定于兩層碟片的中央，釋放面向上。按照2005年版《中華人民共和國藥典》第二部附錄XD第三法操作，進(jìn)行體外釋放度檢測。溶出介質(zhì)為pH7.4的磷酸鹽緩沖液900ml，在轉(zhuǎn)速100r/min，溫度（32.0±0.5）℃的條件下，分別于1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)、20小時(shí)、24小時(shí)抽取5ml溶液，同時(shí)補(bǔ)充5ml介質(zhì)，微孔濾膜過濾，測吸光度值，計(jì)算釋放度，其累積釋放百分率見表1，累積釋放曲線見圖1。

表1 累積釋放率

圖1 復(fù)方乳沒利多卡因貼膜累積釋放曲線

4 含膏量、賦形性與初黏力測定

4.1 含膏量測定

參照2005年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，取供試品3片（每片10×4cm），除去蓋襯，精密稱定，置燒杯中，加適量水，加熱煮沸至背襯與膏體分離后，將背襯取出，用水洗滌至背襯無殘留膏體，晾干，在105℃下干燥30分鐘，移至干燥器中，冷卻，精密稱定，減失重量即為膏重。

按標(biāo)示面積換算成100cm2的含膏量，3片供試品的含膏量分別是8.665g、7.986g、8.235g，其平均含膏量為（8.295±0.309）g。

4.2 賦形性測定

參照2005年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，取供試品3片，置于37℃、相對濕度64%的恒溫恒濕箱中，30分鐘后取出，用夾子將供試品固定在一平整的鋼板上，鋼板與水平面的傾斜角為60°，放置24小時(shí)，觀察膏面有無流淌現(xiàn)象。

經(jīng)測定，3片供試品在賦形性試驗(yàn)條件下均未觀察到膏面有流淌現(xiàn)象。

4.3 初黏力測定

參照2005年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，實(shí)驗(yàn)前，取若干供試品，除去包裝材料，互不重疊，在室溫下放置2小時(shí)以上。取以上供試品3片，固定于傾斜板（傾角為30°）中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm，用0.025mm厚的滌綸薄膜覆蓋，中間留出膏面，分別取不同規(guī)格的鋼球，自斜面頂端自由滾下。供試品中，3片應(yīng)有2片或3片能黏住鋼球，如有1片不能黏住，則再用小一號的鋼球?qū)嶒?yàn)，應(yīng)能黏住。如有1片能黏住，而另2片只能黏住小一號的鋼球，則應(yīng)另取3片復(fù)試。

經(jīng)測定，該貼膜劑可黏住13號鋼球（直徑為9.525mm，每個(gè)3.55g）。

5 討論

巴布劑具有藥物劑量準(zhǔn)確、血藥濃度穩(wěn)定、透皮效果好、耐汗、重復(fù)揭貼性好、藥量成分可控并緩釋、無刺激、對皮膚生物相容性好等特點(diǎn)，是理想的外用藥物傳輸平臺。利多卡因外用有較好的麻醉鎮(zhèn)痛作用。血竭、冰片、乳香、沒藥有較好的活血化瘀止痛作用。二者結(jié)合制成巴布劑，則有很好的緩釋止痛功效。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：（1）成膜材料PVA-124與PVP，CMC-NA與卡波姆的預(yù)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PVA-124加CMC-NA成膜性較PVP好，且PVA-124刺激性較PVP小。（2）卡波姆務(wù)必溶脹均勻，充分達(dá)到溶脹狀態(tài)，否則涂布后有白色斑點(diǎn)。（3）聚丙烯酸鈉TS一定要用甘油溶解完全，否則涂布后有白色小顆粒。（4）針對一般巴布劑黏彈性差的問題，將聚丙烯酸鈉TS與卡波姆聯(lián)合應(yīng)用，通過加入金屬交聯(lián)劑，可以達(dá)到滿意效果。（5）外觀與釋放度是評價(jià)巴布劑質(zhì)量的重要依據(jù)，通過實(shí)驗(yàn)，本貼膜劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)，無跑膏漏膏現(xiàn)象，釋放曲線符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)研制的復(fù)方乳沒利多卡因貼膜具有載藥量大、黏度適宜、可長時(shí)間粘貼于皮膚任何部位、質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，為臨床治療各種急慢性體表疼痛、神經(jīng)性疼痛等提供了一種新的選擇。

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