阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并慢性阻塞性肺疾病患者脂質(zhì)代謝指標及血栓前狀態(tài)指標的分析

葉環(huán)，徐濱，施肖紅，吳厲鋒，邵美琴，金曉盛

（溫州市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，0SAHS）是一種以睡眠時反復呼吸暫停、嚴重打鼾、白天嗜睡為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾患，患者體內(nèi)存在一定的血管炎癥病變以及脂質(zhì)代謝異常過程[1]，能夠明顯增加心血管疾病的發(fā)病率和病死率[2]。當0SAHS合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）時可稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS），此類患者較單純0SAHS或COPD有更嚴重的與睡眠相關的低氧血癥[3]，有可能更容易引起脂質(zhì)代謝異?；蜓焊吣隣顟B(tài)。通過檢測血甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、載脂蛋白A1（apoA1）、載脂蛋白B（apoB）等脂質(zhì)代謝指標及纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、血漿D-二聚體（D-Dimmer）、同型半胱氨酸（Hcy）等血栓前狀態(tài)指標，來研究0SAHS、COPD與OS患者的脂質(zhì)代謝、凝血系統(tǒng)的變化，探討其是否存在脂質(zhì)紊亂或血液高凝狀態(tài)，可為進一步減少心血管疾病的發(fā)病率和病死率提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取OS患者30例，0SAHS患者41例，COPD患者48例，健康對照者45例，均為本院2009年1月至2013年7月門診或住院患者。OS組男25例，女5例，年齡44～64歲，平均（51.06±10.27）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（27.91±3.53）kg/m2；0SAHS組男33例，女8例，年齡38～65歲，平均（46.60±11.82）歲，BMI（27.46±3.20）kg/m2；COPD組男36例，女12例，年齡42～66歲，平均（51.00±12.23）歲，BMI（26.99±3.76）kg/m2；健康對照組男34例，女11例，年齡37～66歲，平均（46.10±11.94）歲，BMI（26.31±3.10）kg/m2。4組年齡、體質(zhì)量指數(shù)及性別構成差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。所有受試者在實驗前2周內(nèi)均未應用利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、肝素等可能影響血脂及血小板功能的藥物。均簽署知情同意書，程序符合溫州市人民醫(yī)院倫理學標準并得到批準。

1.1.1 0SAHS組入選標準：①經(jīng)泰科sandman睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)確診為0SAHS患者，符合中華醫(yī)學會診斷標準[4]；②既往無COPD病史，并通過病史、體檢及肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＞70%預計值，除外COPD者。

1.1.2 COPD組入選標準：有COPD病史、癥狀及X線表現(xiàn)，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%預計值，符合中華醫(yī)學會COPD診斷標準[5]。

1.1.3 OS組入選標準：有COPD病史、癥狀及X線表現(xiàn)，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%預計值，符合中華醫(yī)學會COPD診斷標準[5]，且經(jīng)泰科sandman睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)確診為0SAHS患者，診斷符合中華醫(yī)學會診斷標準[4]。

1.1.4 健康對照組入選標準：無上述疾病并除外急性感染性、血栓性、腫瘤性及血液系統(tǒng)疾病的健康體檢者。

1.1.5 排除標準：合并肺外血栓性疾病、肺外腫瘤性疾病及血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝功能不全、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等疾病，以及如家族性高膽固醇血癥等原發(fā)性高脂血癥患者[6]。

1.2 儀器及方法

1.2.1 多導睡眠儀檢查：采用美國泰科sandman睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)進行睡眠檢查，檢查前24 h內(nèi)禁止服用安眠藥，禁煙、酒、茶、咖啡等，監(jiān)測時間7 h以上，由專業(yè)人員負責。

1.2.2 肺功能檢查：采用德國Jaeger公司的MASTERSCREEN-BOD肺功能診斷系統(tǒng)，由專業(yè)人員負責檢查。

1.2.3 血標本檢測：0SAHS組及OS組患者經(jīng)多導睡眠儀檢查后，COPD組及健康對照組在入選后，均空腹抽取靜脈血，采用奧林帕斯公司的AU-5421全自動生化分析儀及其配套試劑檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、LPα、apoA1、apoB、FIB、APTT、PT、TT、D-Dimmer、Hcy，由專業(yè)檢驗人員負責。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 所有數(shù)據(jù)輸入SPSSl8.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗。計量資料采用 ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組FEV1、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、血氧飽和度（SpO2）情況 OS組和COPD組FEV1/FVC均小于70%，根據(jù)FEV1劃分嚴重程度，OS組輕度5例，中度12例，重度10例，極重度3例；COPD組輕度7例，中度19例，重度17例，極重度5例，兩組嚴重程度構成比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。OS組和OSAHS組根據(jù)AHI、SpO2劃分嚴重程度，OS組輕度3例，中度15例，重度12例；OSAHS組輕度4例，中度21例，重度16例，兩組嚴重程度構成比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 各組脂質(zhì)代謝指標檢測結果比較 OS組、0SAHS組apoA1、HDL-C含量明顯低于健康對照組、COPD組（P＜0.05）；OS組apoA1、HDL-C含量明顯低于0SAHS組（P＜0.05）。OS組、0SAHS組LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量明顯高于健康對照組和COPD組（P＜0.05）；OS組LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量明顯高于0SAHS組（P＜0.05）。COPD組、健康對照組間LPα、apoA1、apoB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 各組血栓前狀態(tài)指標檢測結果比較 OS組、0SAHS組及COPD組的PT、APTT、TT與健康對照組比較明顯縮短（P＜0.05），OS組的PT、APTT、TT與0SAHS組及COPD組比較明顯縮短（P＜0.05）。OS組、0SAHS組及COPD組的FIB、D-Dimmer、Hcy含量與健康對照組比較明顯增高（P＜0.05），OS組的FIB、DDimmer、Hcy含量與0SAHS組和COPD組比較明顯增高（P＜0.05）。0SAHS組和COPD組的PT、APTT、TT、FIB、D-Dimmer、Hcy差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 各組脂質(zhì)代謝指標檢測結果（ ±s）

表2 各組血栓前狀態(tài)指標檢測結果（ ±s）

3 討論

OSAHS在成年人中的患病率為2%～4%，是多種疾病的獨立危險因素[7-8]。慢性間歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）是OSAHS的重要病理生理基礎[9]。0SAHS患者睡眠狀態(tài)下反復發(fā)生上氣道狹窄與阻塞，而長期COPD導致小氣道阻塞，兩者協(xié)同作用使通氣嚴重不足，肺泡通氣量、通氣/血流比嚴重異常，由于OS患者夜間反復發(fā)作的呼吸暫停及低通氣，導致比單純COPD或OSAHS患者產(chǎn)生更為嚴重的低氧血癥，尤其表現(xiàn)為睡眠期間低氧血癥[3]。Coughlin等[10]研究顯示，CIH易引起脂質(zhì)代謝紊亂，包括：高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高低密度脂蛋白血癥、低高密度脂蛋白血癥和混合性高脂血癥等。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白結合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進行代謝。血液中的膽固醇約60%是在低密度脂蛋白（LDL）內(nèi)，單純性高膽固醇血癥時，血清膽固醇濃度的升高與血清LDL-C水平呈正相關。LDL中載脂蛋白95%以上為apoB。血清apoB主要反映LDL水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關，LDL-C增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險困素。LPα是利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一類特殊的脂蛋白。LPα的脂質(zhì)成分類似于LDL。本研究發(fā)現(xiàn)：OS組、0SAHS組LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量與健康對照組、COPD組比較明顯增高（P＜0.05）；OS組LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、non-HDL-C含量與0SAHS組比較明顯增高（P＜0.05）。高密度脂蛋白（HDL）中的載脂蛋白以apoA1為主。HDL將膽固醇從周圍組織（包括動脈粥樣硬化斑塊）轉(zhuǎn)運到肝臟進行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運。血清apoA1可以反映HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關。本研究發(fā)現(xiàn)：OS組、0SAHS組apoA1、HDL-C含量與健康對照組、COPD組比較明顯降低（P＜0.05）；OS組apoA1、HDL-C含量與0SAHS組比較明顯降低（P＜0.05）。Coughlin等[10]及Li等[11]研究均顯示，CIH易引起脂質(zhì)代謝異常，且與間歇性低氧程度相關，但均只以0SAHS患者為對象。我們認為COPD由于持續(xù)低氧血癥，導致胃腸道淤血，小腸黏膜細胞吸收食物脂類及合成乳糜微粒障礙；肝細胞低氧影響脂質(zhì)與脂酶的合成；低氧損傷肺毛細血管內(nèi)皮細胞，影響脂類代謝過程。OSAHS存在的間歇低氧使機體內(nèi)膽固醇的生物合成重新上調(diào)，脂蛋白分泌量上調(diào)，膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運脂蛋白下調(diào)，導致血脂代謝紊亂[12]。而本研究發(fā)現(xiàn)OS患者脂質(zhì)代謝紊亂較單純OSAHS更突出，這可能是因為，0SAHS患者在睡眠狀態(tài)下可反復發(fā)生上氣道狹窄與阻塞，COPD患者存在小氣道阻塞，兩者協(xié)同作用使通氣嚴重不足，肺泡通氣量、通氣/血流比嚴重異常，導致比單純OSAHS患者產(chǎn)生更為嚴重的低氧血癥，進而發(fā)生更為嚴重的脂質(zhì)代謝紊亂。而單純COPD患者脂質(zhì)代謝指標與對照組無明顯差異，此結果與其他文獻[13]有所差異，可能與對照組年齡、BMI有關。

在機體內(nèi)保持凝血纖溶系統(tǒng)的平衡，對防止血栓的形成有重要意義。血漿D-Dimmer水平的增高反映繼發(fā)性纖溶活性的增強，是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進的標志物之一。FIB可增加血漿和全血黏度，其水平升高是血栓形成及心血管疾病的重要危險因素。APTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較為敏感和常用的指標，PT是一種反映外源性凝血系統(tǒng)有無異常的較敏感篩選指標，TT能反映血中抗凝物質(zhì)增多與否。輕度和慢性的Hcy水平升高所致內(nèi)皮損傷及功能失調(diào)是血管栓塞性疾病發(fā)生和發(fā)展的主要機制。COPD具有高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)[14]。而本研究發(fā)現(xiàn)：OS組、COPD組、0SAHS組PT、APTT、TT較健康對照組明顯縮短（P＜0.05），F(xiàn)IB、D-Dimmer、Hcy含量較健康對照組明顯增高（P＜0.05），且OS組變化較COPD組、0SAHS組更為明顯（P＜0.05），COPD組、0SAHS組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?？紤]低氧血癥會導致機體高凝狀態(tài)或血栓前狀態(tài)，而不論是間歇低氧血癥還是持續(xù)低氧血癥，但當兩者合并存在時，會產(chǎn)生更為嚴重的低氧血癥，尤其表現(xiàn)為睡眠期間低氧血癥，會明顯加重機體的高凝狀態(tài)。機制考慮為OS患者的低氧血癥可導致血管內(nèi)皮細胞損傷，激活血小板、凝血因子，打破纖溶平衡使凝血物質(zhì)增加，發(fā)生凝血反應，且其內(nèi)皮依賴性的血管收縮功能受損，對血管緊張素II的血管收縮敏感性提高，對緩激肽的血管舒張反應下降，致使肺微血管收縮，導致微循環(huán)淤滯，血栓形成。本研究中同時隨訪5例OS患者，并行BiPAP面罩無創(chuàng)通氣治療，分別于3個月、6個月、1年時檢測上述凝血纖溶指標，均可見較前明顯改善，考慮糾正低氧血癥能改善機體的高凝狀態(tài)。

綜上所述，OSAHS可導致血漿脂質(zhì)代謝紊亂，OS患者脂質(zhì)代謝紊亂較單純OSAHS更突出，而血漿脂質(zhì)代謝紊亂又可促進動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。研究證實，經(jīng)手術或持續(xù)氣道正壓通氣治療后，低氧血癥可得到糾正，脂質(zhì)代謝紊亂得到明顯改善[15]，這對預防和延遲動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展具有重要臨床意義。因此，重視OS患者脂質(zhì)代謝情況并對存在脂質(zhì)代謝紊亂的患者進行積極治療十分必要。同時要充分考慮到OS患者存在的凝血纖溶功能異常，要注意監(jiān)測相關凝血纖溶指標，在治療0SAHS與OS時，除常規(guī)應用無創(chuàng)通氣外，應適當加用抗凝、抗血小板聚集、降低血液黏度的藥物。

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