子宮肉瘤的臨床研究新進(jìn)展

[摘要] 子宮肉瘤為間葉細(xì)胞腫瘤，是罕見的女性生殖器惡性腫瘤，其診斷率低、惡性程度高、預(yù)后差。近年來，子宮肉瘤的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，而其術(shù)前確診方法、治療及預(yù)后因素的研究一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點。本文在發(fā)病機(jī)制、臨床病理學(xué)特征、診斷、治療與預(yù)后因素等方面對近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，期望能為子宮肉瘤的臨床診治提供借鑒。

[關(guān)鍵詞] 子宮肉瘤；診斷；治療；預(yù)后因素

[中圖分類號] R711.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）17-0026-03

子宮肉瘤（uterine sarcoma）是一種罕見的女性生殖器惡性腫瘤，其人群發(fā)病率約為1.7/10萬，占婦科惡性腫瘤的1%～3%[1]，占子宮惡性腫瘤的3%～8%[2]，占女性生殖道惡性腫瘤的1%，其惡性程度較高，且有早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向，預(yù)后差。子宮肉瘤是一種中胚葉肉瘤，肉瘤的組成成分是上皮組織成分的轉(zhuǎn)化或者完全分化來的。子宮肉瘤可來源于子宮肌層、基層內(nèi)結(jié)締組織和子宮內(nèi)膜間質(zhì)，也可繼發(fā)于子宮平滑肌瘤。根據(jù)不同的組織發(fā)生來源，主要分為子宮平滑肌肉瘤（占30%）、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（占15%）、惡性苗勒管混合肉瘤即癌肉瘤（占40%～50%），且根據(jù)不同的組織學(xué)類型國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（Intemational Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO[3]）于2009年定制新的分期標(biāo)準(zhǔn)，其中惡性苗勒管混合肉瘤需參考子宮內(nèi)膜癌的分期標(biāo)準(zhǔn)。近年來隨著子宮肉瘤發(fā)病率的不斷增加，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制、臨床病理學(xué)特征、診斷、治療與預(yù)后因素等方面的研究也取得了很大進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

子宮肌瘤的發(fā)病率較低，對于其發(fā)病機(jī)制的研究尚無統(tǒng)一的說法，可能與月經(jīng)初潮、年齡、是否生育、肥胖等因素有關(guān)。Schwartz等研究發(fā)現(xiàn)初潮年齡早與子宮平滑肌肉瘤發(fā)生有密切關(guān)系。Amant等提出女性激素在子宮肉瘤的病理生理方面發(fā)揮了一定的作用；也有學(xué)者認(rèn)為子宮肉瘤的發(fā)生與雌激素及其受體密切相關(guān)，40%的子宮平滑肌肉瘤患者雌激素受體陽性，且提出ER、PR應(yīng)作為檢測的常規(guī)。還有一些學(xué)者認(rèn)為子宮肉瘤的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)某些染色體畸變引起的基因重排、抑癌基因的雜合性丟失和Writ信號通路的下調(diào)等有關(guān)，分子標(biāo)記物中的癌基因、原癌基因等對肉瘤的生長起到了調(diào)控作用。但因子宮肉瘤發(fā)病率不高，在細(xì)胞遺傳和分子標(biāo)記物方面相關(guān)的研究并不多，其作用還需要進(jìn)一步探討。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀

子宮肉瘤早期癥狀不明顯，主要為不規(guī)則陰道流血、陰道排液、盆腔包塊和腹痛。不同組織學(xué)類型的臨床表現(xiàn)不同，例如子宮平滑肌肉瘤常見表現(xiàn)為子宮增大或腹痛，子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤最常見的臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血，無癥狀的子宮增大、盆腔疼痛、或者明顯的盆腔包塊也較常見。而子宮苗勒管混合肉瘤85%以上表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血或者絕經(jīng)后陰道流血。若腫瘤表面潰破合并感染壞死或形成潰瘍，可見大量膿性分泌物排出，味臭?；颊咦杂X下腹部包塊且迅速增大，并伴有因子宮迅速增大或瘤內(nèi)出血、壞死、子宮肌壁破裂引起的急性腹痛?？捎邪螂谆蛑蹦c壓迫癥狀，出現(xiàn)尿頻、尿急、尿儲留、排便困難等癥狀。晚期患者出現(xiàn)全身消瘦、低熱、繼發(fā)性貧血、惡病質(zhì)、全身衰竭或出現(xiàn)肺腦轉(zhuǎn)移相應(yīng)癥狀。

2.2 體征

子宮增大，外形不規(guī)則，質(zhì)地偏軟，宮頸口有息肉或肌瘤樣腫塊，呈紫紅色，極易出血。晚期子宮固定，肉瘤可累及盆腔側(cè)壁，也可有腹腔轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不過腹水較少見。

3 病理特征

子宮肉瘤是少見的間葉源性腫瘤，其病理類型主要分為子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、惡性苗勒管混合肉瘤即癌肉瘤。其中子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤還可分為低度惡性和高度惡性兩種，但高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤已經(jīng)被未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤所替代。研究發(fā)現(xiàn)[4]，子宮平滑肌肉瘤是最常見的類型，子宮肉瘤的病理分期以Ⅰ期為主，子宮惡性苗勒管混合肉瘤的發(fā)病年齡最高。

3.1 子宮平滑肌肉瘤

起源于子宮平滑肌，大體可見肉瘤呈彌漫性增大，與子宮肌層界限不清，可有假包膜。切面魚肉狀，失去漩渦狀結(jié)構(gòu)，色灰黃或黃紅相間，常伴出血壞死。鏡下見平滑肌細(xì)胞增生，大小不一，排列密集，核仁明顯，有多核巨細(xì)胞，高核分裂相（≥5/10HP），核異型性明顯。上皮樣和黏液樣子宮平滑肌肉瘤是兩個罕見的變異類型，由于他們的病理特點不同于普通的平滑肌瘤，故在顯微鏡下難以辨認(rèn)。這兩種類型的核異型性不明顯，核分裂相﹤3/10HP。上皮樣子宮平滑肌肉瘤通常沒有壞死，而黏液樣子宮平滑肌肉瘤常表現(xiàn)為細(xì)胞減少，在缺乏核異型性及高核分裂相的情況下，其診斷取決于浸潤的界限。

3.2 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤

起源于上皮間質(zhì)，臨床較罕見，易復(fù)發(fā)及早期轉(zhuǎn)移，有兩種類型。

3.2.1 低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 大體可見子宮球狀增大，內(nèi)膜增厚，部分呈息肉狀，切面黃色、光滑、細(xì)膩，質(zhì)軟，魚肉樣，無漩渦狀結(jié)構(gòu)，侵入子宮肌層，肌壁散在細(xì)小瘤結(jié)。鏡下見類似于正常增殖期子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞，呈短梭或圓形，輕度異型，核分裂相（<10/10HP），圍繞小血管呈螺旋狀排列，有豐富的子宮內(nèi)膜螺旋動脈樣小動脈，腫瘤細(xì)胞呈舌狀或島狀浸潤附近正常的子宮肌層、脈管，很少伴有出血壞死。

3.2.2 高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 大體可見腫瘤呈息肉狀，與周圍組織界限不清，壁間呈彌漫浸潤，切面灰黃色，質(zhì)軟，魚肉樣，局部有出血壞死。鏡下見內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞非典型性增生，呈短梭形或多邊形，核大致密，細(xì)胞異型明顯，核分裂相多（>10/10HP），螺旋小動脈分化不明顯，常伴有出血、壞死。腫瘤細(xì)胞壞死、缺乏平滑肌或子宮內(nèi)膜間質(zhì)分化。

3.3 惡性苗勒管混合肉瘤

起源于子宮內(nèi)膜，伴有上皮成分，大體可見腫瘤呈息肉樣，多發(fā)性或分葉狀，底部較寬或形成蒂狀，晚期浸潤周圍組織。腫瘤質(zhì)軟，表面光滑，切面見充滿黏液的小囊腔，呈灰白或灰黃色。鏡下見癌和肉瘤兩種成分，是癌的失分化的結(jié)果。

4 診斷

子宮肉瘤沒有特異的臨床癥狀和體征，故術(shù)前做出正確的診斷較困難。目前認(rèn)為對于絕經(jīng)后婦女的陰道流血、短期內(nèi)子宮腫瘤增長迅速、腹痛應(yīng)高度懷疑為子宮肉瘤；對于絕經(jīng)后婦女及幼女的宮頸贅生物應(yīng)警惕有無肉瘤可能。

診斷性刮宮是術(shù)前明確有無惡性病變的主要方式，刮出物送病理檢查可有助于明確診斷，且有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的術(shù)前診刮陽性率較高。外周血腫瘤標(biāo)記物的測定為術(shù)前常規(guī)的輔助檢查，雖然相關(guān)報道較少，但其結(jié)果有一定的參考價值。

子宮肉瘤單純依靠術(shù)前傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查（如超聲、CT、MRI等）很難明確診斷。但目前彩色多普勒超聲被認(rèn)為是臨床上子宮肉瘤的常規(guī)篩查方法。有研究表明其圖像表現(xiàn)與子宮肉瘤的組織病理特征有較好的相關(guān)性，且典型的良、惡性病灶的超聲征象具有顯著差異。盡管其特異性差，但仍為診斷提供依據(jù)。子宮肉瘤往往表現(xiàn)為大量的子宮肌層浸潤，有報道[5]MRI、CT對肌層浸潤累及宮頸、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有陽性提示，其中CT臨床上多應(yīng)用于對病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷和臨床分期，MRI則能提供更好的軟組織強(qiáng)度的形態(tài)學(xué)信息，在T1加權(quán)表現(xiàn)為不均勻高信號強(qiáng)度，在T2加權(quán)表現(xiàn)為高信號強(qiáng)度，臨床上多用于可疑惡性病變及轉(zhuǎn)移病灶的確診。近年來PET也逐漸應(yīng)用于子宮肉瘤的術(shù)前診斷及術(shù)后檢測中。研究表明，PET有益于傳統(tǒng)影像技術(shù)診斷排除的不能手術(shù)的癌肉瘤患者，并提供一個維持生活質(zhì)量的方法代替積極地治療。此外，在子宮肉瘤的后期治療監(jiān)督中，PET被認(rèn)為是早期盆腔外復(fù)發(fā)有效的檢測方法。由于子宮肉瘤易發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，因此有些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)常規(guī)行肺部X線攝片檢查。

目前活檢是確診子宮肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。Kawamura等[6]采用經(jīng)宮頸細(xì)針穿刺技術(shù)對435例肌瘤樣病變進(jìn)行活檢，病理組織學(xué)診斷的陽性預(yù)測值達(dá)到100%；術(shù)中剖視標(biāo)本如為魚肉狀改變、邊界不清、呈浸潤性生長或伴出血、壞死等，立即送冰凍病理檢查，準(zhǔn)確性可達(dá)95%，有助于明確診斷及決定手術(shù)范圍；而術(shù)后病理為子宮肉瘤最主要的診斷依據(jù)。

5 治療

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，子宮肉瘤的治療也出現(xiàn)多元化的趨勢，主要的治療方式是以手術(shù)為主，輔以放、化療的綜合治療。目前放、化療的作用尚不能確定，但是一些研究證明了放療在提高早期患者的生存率及晚期腫瘤的局部控制方面的優(yōu)越性；而紫杉烷類、以順鉑為基礎(chǔ)的化療以及異環(huán)磷酰胺的應(yīng)用連同整個盆腔照射，可能增加惡性苗勒管混合肉瘤轉(zhuǎn)移患者的生存率。

5.1 手術(shù)治療

子宮肉瘤最主要的治療方式是手術(shù)治療，一般的手術(shù)方式為全子宮及雙附件切除術(shù)，但不同的病理類型其手術(shù)的范圍也有所不同。很多學(xué)者認(rèn)為I期和Ⅱ期子宮平滑肌肉瘤行根治術(shù)治療最有效，Dinh等[7]回顧性分析了27例子宮平滑肌肉瘤，發(fā)現(xiàn)初次手術(shù)徹底切除腫瘤的患者較沒獲得手術(shù)切除的患者有更好的總生存率。然而，對于早期的子宮肉瘤患者尤其是絕經(jīng)前的婦女是否保留卵巢的問題目前仍存在爭議。Kapp等[8]認(rèn)為卵巢切除術(shù)對于患者的生存率并沒有獨立影響，Amant等[9]認(rèn)為年齡<35歲、腫瘤<3 cm的患者，可以考慮保留卵巢。因惡性苗勒管混合肉瘤惡性程度較高，故應(yīng)常規(guī)行全子宮及雙附件切除術(shù)及盆腔及主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；因其大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移率也較高，也應(yīng)視具體病情行大網(wǎng)膜切除術(shù)及腹膜活檢術(shù)；對于其他組織學(xué)類型的子宮肉瘤則應(yīng)根據(jù)臨床期別或臨床懷疑有腫大淋巴結(jié)等具體情況行淋巴結(jié)的探查活檢或切除術(shù)。

5.2 放射治療

放射治療已成為廣泛應(yīng)用的子宮肉瘤術(shù)前及術(shù)后輔助療法，子宮肉瘤中子宮平滑肌肉瘤對放療最敏感。因子宮肉瘤盆腔復(fù)發(fā)較常見，故放療是否能減少子宮肉瘤復(fù)發(fā)率和五年生存率一直是國內(nèi)外學(xué)者們探索的問題，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為輔助放療有助于延緩復(fù)發(fā)。白萍等[10]的研究中單純手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率（42.2%）與手術(shù)且放療組（20.7%）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。對于放療對子宮肉瘤五年生存率是否有提高，大多數(shù)研究認(rèn)為其對生存率無顯著影響。但近期有研究發(fā)現(xiàn)輔助放療可提高早期的癌肉瘤患者的總體生存率，Gerszten報道輔助放療可以使局部復(fù)發(fā)率下降，也可以通過減少局部復(fù)發(fā)從而減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險，使早期肉瘤患者的生存期明顯延長，但對于病變超出子宮范圍的晚期子宮肉瘤，其作用是有限的。

5.3 化學(xué)治療

子宮肉瘤主要的轉(zhuǎn)移方式為血行轉(zhuǎn)移和淋巴播散，而且具有早期血行轉(zhuǎn)移和晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點。有研究認(rèn)為術(shù)后輔助化療可有效降低子宮肉瘤的轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，所以術(shù)后輔以化療為主的全身治療已經(jīng)得到廣泛重視。因不同病理類型的子宮肉瘤對化療敏感性不同，化療方案也沒有統(tǒng)一的模式，但多數(shù)采用聯(lián)合化療方案。最常用且化療效果較好的藥物有順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、氮烯咪胺、長春新堿、環(huán)磷酰胺、羥基脲等。近年來紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、脂質(zhì)體阿霉素、拓?fù)涮婵档纫仓饾u應(yīng)用于子宮肉瘤聯(lián)合化療中。不過化療藥物在控制腫瘤細(xì)胞的同時還有其毒副作用需要我們重視。Wolfson等[11]研究發(fā)現(xiàn)盡管化療組子宮肉瘤復(fù)發(fā)率及死亡率均低于放療組，但具有嚴(yán)重的血液毒性和神經(jīng)毒性。有研究表明吉昔他濱聯(lián)合多西紫杉醇化療可以明顯提高患者的整體緩解率且毒性較低，不過其最佳使用劑量仍需斟酌。目前尚無公認(rèn)的高效低毒的的化療方案，新的敏感性高且毒副作用低的化療藥物已成為進(jìn)一步研究的方向。

5.4 激素治療

普遍認(rèn)為子宮肉瘤的發(fā)生與雌激素及其受體密切相關(guān)，Wade等[12]研究發(fā)現(xiàn)在60例不同組織學(xué)類型的子宮肉瘤中，子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和惡性苗勒管混合肉瘤的雌激素受體陽性率分別為60%、78%和42%，孕激素受體的陽性率分別為60%、22%和19%，所以近年來有學(xué)者提出可以考慮用抗雌激素或孕激素藥物治療，在激素受體陽性的腫瘤化療前可試行激素治療。Yeh等[13]使用大劑量TAM（240mg/d）配合ADI化療治療子宮平滑肌肉瘤發(fā)現(xiàn)，無效的化療方案獲得了部分緩解，表明激素可能存在潛在的調(diào)節(jié)化療敏感性的作用。因此，盡管大樣本的研究較少，但激素治療已成為子宮肉瘤患者輔助治療的一種新的治療手段，是未來輔助治療的發(fā)展趨勢。

5.5 生物治療

生物治療是一種新的腫瘤治療方法，是基于分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)、腫瘤學(xué)發(fā)展起來的，包括芳香化酶抑制劑、GnRHa、煙曲霉醇（TNP-470）、酪氨酸激酶抑制劑、血小板衍生生長因子受體等。有研究表明[14]，酪氨酸激酶抑制劑對于過表達(dá)的VEGF有抑制作用，可以加快腫瘤細(xì)胞凋亡，減少腫瘤細(xì)胞增殖及血管形成。有報道稱使用芳香化酶抑制劑來曲唑治療復(fù)發(fā)低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的有效率大于50%。生物治療的優(yōu)點是療效明顯，耐受性更好，毒副作用小，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等，它不僅為靶向治療提供更多的可能，更為子宮肉瘤的治療提供更多的空間。

5.6 免疫治療及其他治療

隨著機(jī)體對腫瘤的抵抗效應(yīng)以及腫瘤細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫監(jiān)視等研究的深入，腫瘤免疫也成為人們研究的方向。目前樹突狀細(xì)胞被認(rèn)為是啟動抗腫瘤免疫反應(yīng)中功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，其啟動抗腫瘤免疫可能對晚期惡性腫瘤患者的治療有效。也有個別報道提及射頻消融（RFA）和腔鏡手術(shù)治療子宮肉瘤，這些都是值得進(jìn)一步探討的新領(lǐng)域。

6 預(yù)后

子宮肉瘤復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，5年生存率I期為29%～74%，其他期別為20%～53%，但不同的組織學(xué)類型其預(yù)后有顯著性差異。子宮平滑肌肉瘤所有的分期5年總生存率為18.8%～65%，I期患者為52%～85%；子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤65%的患者是I、II期，35%是III、IV期。5年生存率I、II期和III、IV期分別為89.3%和50.3%；惡性苗勒管混合肉瘤65%為I期，14%為II期，21%為III期，所有分期5年總生存率為6%～38%。子宮肉瘤的預(yù)后與年齡、種族、肉瘤類型、惡性程度、腫瘤分期、有無血管、淋巴轉(zhuǎn)移、手術(shù)時機(jī)等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前患者的預(yù)后好于絕經(jīng)后患者；繼發(fā)性子宮平滑肌肉瘤及低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤預(yù)后相對較好；高度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及惡性混合性苗勒氏管腫瘤預(yù)后差。有學(xué)者認(rèn)為直徑達(dá)到6～8 cm的子宮平滑肌肉瘤有50%的淋巴轉(zhuǎn)移率，淋巴結(jié)陽性患者5年生存率較淋巴結(jié)陰性患者低[15]。

綜上所述，子宮肉瘤是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其誤診率高，復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后差。發(fā)病早期無特異性臨床表現(xiàn)，常見癥狀為不規(guī)則陰道流血、短期內(nèi)迅速增長的盆腔包塊以及下腹痛，以絕經(jīng)后婦女多見。目前彩色多普勒超聲是篩查子宮肉瘤的主要方法，而CT、MRI、PET也可以提供一些有助于術(shù)前診斷的信息，但其術(shù)前診斷仍需依靠診斷性刮宮及活檢確診。手術(shù)治療可用于子宮肉瘤的分期，也是子宮肉瘤治療的主要方式，術(shù)后輔助放、化療需根據(jù)個體差異進(jìn)行，不過尋找高效低毒的化療方案依然是未來研究的方向。研究表明細(xì)胞工程、基因工程的成功為單克隆抗體、重組細(xì)胞因子等內(nèi)源性藥物的靶向治療提供可能。隨著激素治療、生物治療、免疫治療等新的治療方式的應(yīng)用，子宮肉瘤的治療正向著個體化、低毒副作用、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境及穩(wěn)態(tài)、改善患者生存質(zhì)量的目標(biāo)邁進(jìn)，是未來發(fā)展和研究的方向。

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（收稿日期：2013-04-23）