miRNA：急性肺損傷中新的調(diào)控分子

[摘要] 急性肺損傷（ALI）及更為嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）為常見且復(fù)雜的炎癥性肺疾病。微小RNA（microRNA或miRNA或miR）已作為一類全新的基因調(diào)控分子脫穎而出，其在包括ALI在內(nèi)的多種復(fù)雜性疾病當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用。

[關(guān)鍵詞] miRNA；急性肺損傷

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）11-0027-02

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及更為嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為常見而重要的快速進(jìn)行性炎癥性肺疾病。據(jù)估計，僅僅美國每年就有190 000例ALI新發(fā)病例，其中死亡病例約為75 000例。而在中國，ALI/ARDS的發(fā)病率更高，病死率更是高達(dá)52%[1，2]。近年，科學(xué)家已注意到miRNA在ALI/ARDS的諸多生物學(xué)進(jìn)程和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著重要作用。本文將重點(diǎn)介紹miRNA在免疫炎癥及ALI中所發(fā)揮的作用。

1 miRNA在免疫反應(yīng)和ALI中的作用

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)育和分化功能的是miR-181a，它在胸腺中高表達(dá)而在淋巴結(jié)和骨髓中表達(dá)水平較低[3]。與此同時，某些炎癥性肺疾病（如哮喘、特發(fā)性肺纖維化）的發(fā)病也與miRNA有關(guān)。因此，我們推測miRNA可能潛在地影響ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展。

1.1 miRNA與免疫炎癥反應(yīng)

在固有免疫中，miR-200b和miR-200c可經(jīng)由靶向髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）調(diào)控THP-1巨噬細(xì)胞TLR4通信和NF-κB活化的效能，從而影響宿主抗病原微生物的天然防御功能[4，5]。通過TLR3、TLR4及TLR9激動劑的激活而誘導(dǎo)miR-148與miR-152的表達(dá)將抑制包括TNF-α、IL-6、IL-12在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[6]。在LPS激活TLR4后，miR-210可直接靶向NF-κB1而負(fù)向調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]。據(jù)此，我們推測在TLR激活后會誘導(dǎo)miRNA（如miR-147、miR-9、miR-148、miR-152、miR-210）的表達(dá)，借此來抑制過度炎癥反應(yīng)，以利于免疫自穩(wěn)和免疫調(diào)節(jié)的維持。LPS或TNF-α刺激后所引起的miR-125b表達(dá)的下調(diào)表明，miR-125b可能在針對內(nèi)毒素休克的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激實驗中miR-21調(diào)控凋亡因子4（programmed cell death 4， PDCD4）表達(dá)。接著發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞被轉(zhuǎn)染以miR-21前體后，再接受LPS刺激，NF-κB活性會被抑制且IL-10的產(chǎn)生會增加。但當(dāng)轉(zhuǎn)染的是miR-21的反義寡核苷酸時，結(jié)果則截然相反[9]。此外，一個微小RNA介導(dǎo)基因表達(dá)調(diào)控的新機(jī)制（即經(jīng)由與RNA結(jié)合蛋白競爭）近來已被發(fā)現(xiàn)。這在免疫炎癥研究中的典型例子為miR-446I在T細(xì)胞受體（T cell receptor， TCR）活化觸發(fā)的巨噬細(xì)胞效應(yīng)中上調(diào)IL-10表達(dá)正是通過此機(jī)制來實現(xiàn)的[10]。

1.2 miRNA與ALI

新近研究表明，miR-150參與了ALI炎癥過程。機(jī)體接受LPS刺激后，miR-150在肺部表達(dá)明顯下調(diào)。miR-150的靶標(biāo)可能是白介1受體相關(guān)激酶2（interleukin-1 receptor associated kinase 2，IRAK2），而后者是胞內(nèi)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要信號分子[11]。Cai等[12]的研究顯示，在LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中多個miRNA在肺中的表達(dá)被動態(tài)地調(diào)節(jié)。其中miR-214、miR-415的表達(dá)明顯上調(diào)，miR-181a/b、miR-199a和miR-16的下調(diào)最為顯著。他們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-16表達(dá)可抑制肺部炎癥反應(yīng)，而這一作用正是通過其靶向TNF-α來實現(xiàn)的[12]。Xie等[13]研究者又指出，在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中miR-127表達(dá)明顯降低。從以上信息得知，LPS和博來霉素等致病因素也許能夠通過調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)miRNA（如miR-150、miR-16、miR-127）表達(dá)來促進(jìn)ALI的發(fā)生發(fā)展。這也暗示：對這些靶miRNA進(jìn)行調(diào)節(jié)干預(yù)可能是防治ALI的新策略。

研究者利用TaqMan miRNA微陣列分析[14]比較了對照組與HTV處理組小鼠間365個miRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)變化與HTV處理周期長短一致，提示VILI對miRNA表達(dá)具有直接的抑制作用，由此而給我們提供了治療VILI的潛在新靶標(biāo)。值得提出的是，VILI肺中miRNA的表達(dá)改變也能來自浸潤的炎癥細(xì)胞，因此，可能還需要更深入地研究以綜合地評價這些觀察結(jié)果。

2 miRNA可作為ALI中的分子治療靶標(biāo)和生物標(biāo)志物

miRNA表達(dá)改變與免疫反應(yīng)、炎癥信號通路及包括ALI在內(nèi)的炎癥性肺疾病的發(fā)病相關(guān)聯(lián)，因此，將miRNA作為一全新的治療靶標(biāo)很有前景。雖然由miRNA引起的相關(guān)基因表達(dá)變化通常是適度的，但是其結(jié)果可能會影響到大量的后續(xù)基因的表達(dá)，繼而影響多種生物學(xué)過程，因此用miRNA作為其中的標(biāo)志物便成了可能。

已有證據(jù)表明，miRNA的表達(dá)是動態(tài)的，其反映著細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境和信號的變化，因此，應(yīng)用miRNA作為生物標(biāo)志物來代表特定的疾病狀態(tài)或其不同發(fā)展階段中深層的病理生理進(jìn)程很具潛力。此外，在多種標(biāo)本（如組織、血液或其它體液）中miRNA均能被檢測到。miRNA亦相當(dāng)穩(wěn)定，且?guī)缀醪皇軜悠诽幚碚`差的影響，這使得miRNA在用作現(xiàn)實的生物標(biāo)志物時更具吸引力。已有研究者將血漿中的miRNA，作為生物標(biāo)志物來診斷和監(jiān)測包括ALI在內(nèi)的多種炎癥性肺疾病，用循環(huán)血miR-126、miR-17～92簇 （包括miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、 miR-19b-1、miR-92a）、miR-130、miR-21和miR-221作為生物標(biāo)志物來預(yù)測ALI/ARDS患者肺血管（尤其是毛細(xì)血管）功能及其修復(fù)再生狀況[15]。

3 展望

當(dāng)前有關(guān)miRNA與ALI/ARDS關(guān)系的研究尚處于早期階段，將當(dāng)前研究擴(kuò)展到人肺組織、器官，直至人類個體則會給人們提供miRNA在ALI/ARDS中的作用更為直接可靠的證據(jù)。并可以斷言，miRNA將成為我們充分認(rèn)識ALI發(fā)病機(jī)制及其基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵要素。不過，在將miRNA作為新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物用于ALI的日常診療之前還需要我們繼續(xù)加強(qiáng)研究。

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（收稿日期：2012-11-14）