系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)高血壓及心腦血管病高危因素分析

[摘要] 目的 探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）并發(fā)高血壓及心腦血管事件的高危因素。 方法 回顧性分析100例SLE患者的臨床資料，采用非條件Logistic回歸分析其性別、年齡、病程、皮質(zhì)類固醇治療情況、血型、尿素氮（BUN）、肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白、IgG、IgA、IgM、補體C3、C4及有無發(fā)生高血壓及心腦血管事件。 結(jié)果 患者年齡[OR 1.110 per year P=0.001（CI 1.044～1.181）]、皮質(zhì)類固醇治療情況、BUN[OR 1.307 per mmol/L P < 0.05（CI 1.132～1.508）]、IgM[OR 0.215 per g/L，P=0.021（CI 0.058～0.792）]對患者發(fā)生高血壓及心腦血管事件有明顯統(tǒng)計學影響。 結(jié)論 患者年齡越大、腎功能狀況越差，發(fā)生高血壓及心腦血管事件幾率越大，長期皮質(zhì)類固醇治療后緩解其發(fā)生高血壓及心腦血管事件危險度更大，為強危險因子。

[關鍵詞] 紅斑狼瘡；高血壓；冠狀動脈粥樣硬化；腦卒中

[中圖分類號] R593.24+1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）20-0042-03

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床上常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病，累及多系統(tǒng)多器官。隨著診療水平改善，其預后亦得到顯著改善。在長病程的SLE患者中，其死亡原因發(fā)生了變化，動脈粥樣硬化已經(jīng)成為SLE除感染外的另一個重要死因。有學者研究分析發(fā)現(xiàn)SLE患者發(fā)生動脈粥樣硬化的原因不能單純用高膽固醇血癥、吸煙等傳統(tǒng)危險因素來解釋[1-3]。本研究通過回顧性分析探討SLE患者并發(fā)高血壓及心腦血管事件的相關因素，為臨床預測患者的高危性及防治該并發(fā)癥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006～2011年本院收治SLE患者100例，其中女91例，年齡10～60歲，平均（31.66±11.63）歲；男9例，年齡23～59歲，平均（43.56±11.78）歲。所有患者采用美國風濕病學會1997年推薦的SLE分類標準并排除感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢驗作出SLE診斷[4]。

1.2 方法

收集患者的病史、體格檢查、有關化驗及器械檢查結(jié)果，包括心電圖、胸部正側(cè)位片、心電圖運動負荷試驗、彩色多普勒超聲心動圖、頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MR）。應用水銀血壓計按標準方法選擇右上肢肱動脈處測量血壓，以中國高血壓防治指南[5]中推薦水平定義高血壓標準（1 mm Hg=0.133 kPa）。按照WHO-MONICA方案標準診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病包括心肌梗死及心絞痛[6]。腦卒中均經(jīng)頭顱CT或MR證實。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計。將患者的性別、年齡、病程、皮質(zhì)類固醇治療情況、血型、尿素氮、肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白、IgG、IgA、IgM、補體C3、C4及有無發(fā)生高血壓及心腦血管事件等資料（表1）采用非條件Logistic回歸（Forward：LR策略）進行分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

數(shù)據(jù)顯示100例患者中，女∶男=10.11∶1，年齡10～60（32.73±12.08）歲，病程1～144（中位數(shù)11.50）個月。未經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療的有56例，經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療未緩解的有31例，13例經(jīng)治療后緩解。血型方面：A、B、O、AB分別占22%、30%、41%、7%。共有35例患者發(fā)生高血壓及心腦血管事件，發(fā)生率為35%，其中腦卒中有5例（占事件的14.29%），冠心病有5例（占事件的14.29%），高血壓30例（占事件的85.71%），死亡1例（占事件的2.9%）。

2.2 發(fā)生高血壓及心腦血管事件的多因素分析

分析表明患者年齡、皮質(zhì)類固醇治療情況、BUN對患者發(fā)生高血壓及心腦血管事件有明顯統(tǒng)計學意義，相應的回歸系數(shù)為正，是危險因素。而皮質(zhì)類固醇治療后緩解與未治療比較對患者預后影響更大，其相對危險度為170.730。IgM亦具有統(tǒng)計學意義，但其回歸系數(shù)為負值，與發(fā)生心腦血管事件呈負相關。而患者的性別、病程、血型、尿素氮、肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白、IgG、IgA、補體C3、C4等因素對事件發(fā)生無統(tǒng)計學意義（表2）。

3 討論

長期血壓升高可使血管壁張力增高，血管局部狹窄所產(chǎn)生的湍流和切應力變化對血管內(nèi)膜的機械損傷，通過各種活性物質(zhì)如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ及炎癥化學介質(zhì)，從而參與及促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，尤其對冠狀動脈和腦動脈。而動脈粥樣硬化為冠心病及腦卒中的病理基礎。Framingham研究及其后的多項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血壓升高為冠心病及腦卒中發(fā)病的獨立危險因素，其發(fā)生率之間呈連續(xù)、穩(wěn)定、等級性相關[7-9]。

診療水平提高，目前SLE的預后已顯著改善，但隨著SLE患者生存期的延長，動脈粥樣硬化對患者的危害逐漸凸顯出來。1976年Urowitz[10]最早提出SLE死亡率曲線呈“雙峰”模式，即早期死于感染和狼瘡活動，晚期則死于心肌梗死。Bulkley和Roberts[11]在1975年發(fā)表的一項尸檢研究報告中首次提到早發(fā)動脈粥樣硬化存在于年輕女性SLE患者中，發(fā)現(xiàn)患有SLE的一組16～37歲的女性患者中90%以上存在嚴重動脈粥樣硬化。多項基礎研究發(fā)現(xiàn)免疫異常在SLE患者的動脈粥樣硬化進程中扮演著重要的角色[12-16]。Manzi及Esdaile的兩個研究均發(fā)現(xiàn)SLE患者并發(fā)冠心病及腦卒中不能單純用傳統(tǒng)的（Framingham）動脈粥樣硬化的危險因素來解釋[1，3]。在本研究中發(fā)現(xiàn)患者年齡、尿素氮與其發(fā)生高血壓及心腦血管事件呈正相關，年齡越大，腎功能越差，其發(fā)生率越高?？紤]為年齡增長，其動脈粥樣硬化程度越重。而SLE病變多累及腎臟出現(xiàn)慢性腎功能衰竭可繼發(fā)高血壓，從而加重動脈粥樣硬化程度，形成惡性循環(huán)。SLE活動期未進行激素治療時，由于出現(xiàn)過多尿蛋白，可能會增加肝臟合成脂蛋白，降低脂蛋白脂肪酶的活性，從而導致血脂水平改變，引起總膽固醇和低密度脂蛋白的升高[17-20]，而后者升高可導致動脈粥樣硬化發(fā)生。由于需要使用皮質(zhì)類固醇來控制狼瘡活動，而且治療開始期間通常需要大劑量的皮質(zhì)類固醇，因此在炎癥及藥物的共同作用下導致總膽固醇和低密度脂蛋白的進一步升高[21-25]，有可能加重動脈粥樣硬化。另一方面，大劑量的皮質(zhì)類固醇可使血管平滑肌對兒茶酚胺敏感度增高，水鈉潴留，從而使高血壓發(fā)生率增高。皮質(zhì)類固醇可促進糖異生，導致血糖升高，脂肪動員增加，從而促進脂質(zhì)沉積和動脈粥樣硬化斑塊形成。本研究中發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療未緩解其發(fā)生高血壓及心腦血管事件危險度為未經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療的17倍（OR = 17.195）。當狼瘡活動得到控制，皮質(zhì)類固醇逐漸減量甚至小劑量長期維持過程中，先前已發(fā)生動脈粥樣硬化的病變血管亦隨著時間推移逐漸加重，時間越長，后期發(fā)生高血壓及心腦血管事件的危險度越高，本研究中發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療后緩解其發(fā)生高血壓及心腦血管事件危險度為未經(jīng)治療的170倍（OR 170.730），為強危險因子，因此要重視皮質(zhì)類固醇的合理應用。本研究發(fā)現(xiàn)IgM與高血壓及心腦血管事件發(fā)生率呈負相關，為保護性因子，尚有待探討。

[參考文獻]

[1] Manzi S，Kuller LH，Edmundowicz D，et al. Vascular imaging： changing the face of cardiovascular research[J]. Lupus，2000，9（3）：176-182.

[2] Selzer F，Sutton-Tyrrell K，F(xiàn)itzgerald S，et al. Vascular stiffness in women with systemic lupus erythematosus[J]. Hypertension，2001，37（4）：1075-1082.

[3] Esdaile JM，Abrahamowicz M，Grodzicky T，et al. Traditional Framingham risk factors fail to fullyaccount for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，2001，44（10）：2331-2337.

[4] American College of Rheumatology；2009. The 1997 update of the 1982 American College of Rheumatology revised criteria for classification of systemic lupus erythematosus. Accessed January 29， 2012. http：//www.zhshen.com.cn/Article/UploadFiles/200908/2009080713115 993.pdf.

[5] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J]. 中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

[6] World Health Organization monitoring of trends and determinants in cardiovascular disease（MONICA project）and manual of operation[M]. Cambridge，Harvard Unit，Geneva，1983.

[7] Kannel WB，F(xiàn)einleib M，McNamara PM，et al. An investigation of coronary heart disease in families. The Framingham offspring study[J]. Am J Epidemiol，1979，110（3）：281-290.

[8] Neaton JD，Wentworth D. Serum cholesterol， blood pressure， cigarette smoking， and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316，099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group[J]. Arch Intern Med，1992，152（1）：56-64.

[9] Domanski MJ，Davis BR，Pfeffer MA，et al. Isolated systolic hypertension ： prognostic information provided by pulse pressure[J]. Hypertension，1999，34（3）：375-380.

[10] Urowitz MB，Bookman AA，Koehler BE，et al. The bimodal mortality pattern of SLE[J]. Am J Med，1976，60（2）：221-225.

[11] Bulkley BH，Roberts WC. The heart in systemic erythematosus and the changes induced by corticosteroid therapy[J]. Am J Med，1975，58（2）：243-264.

[12] Vaarala O，Alfthan O，Jauhiainen M，et al. Cross-reaction between antibodies to oxidized low-density lipoprotein and to cardiolipin in SLE[J]. Lancet，1993，341：923-925.

[13] Amengual O，Atsumi T，Khamashta MA，et al. Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein in antiphospholipid syndrome[J]. Br J Rheumatol，1997，36（9）：964-968.

[14] Shoenfeld Y，Harats D，George J. Atherosclerosis and the antiphospho lipid syndrome： a link unraveled[J]. Lupus，1998，7（Suppl 2）：140-143.

[15] Mizutani H，Kurata Y，Kosugi S，et al. Monoclonal anticardiolipin autoantibodies established for the F1 mouse model of antiphospholipid syndrome cross react with oxidized low-density lipoprotein[J]. Arthritis Rheum，1995，38（10）：1382-1388.

[16] Krause I，Blank M， Shoenfeld Y. Immunomodulation of experimental APS： lessons from murine models[J]. Lupus，1996，5（5）：458-462.

[17] Davies RW，Staprans I，Hutchison FN，et al. Proteinuria， not altered albumin metabolism， affects hyperlipidemia in the nephrotic rat[J]. J Clin Invest，1990，86（2）：600-605.

[18] Kaysen GA，Gambertoglio J，F(xiàn)elts J，et al. Albumin synthesis， albuminuria and hyperlipemia in nephrotic patients[J]. Kidney Int，1987，31（6）：1368-1376.

[19] Braschi S，Masson D，Rostoker G，et al. Role of lipoprotein-bound NEFAs in enhancing the specific activity of plasma CETP in the nephrotic syndrome[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1997，17（11）：2559-2567.

[20] Joven J，Espinel E，Simo JM，et al. The influence of hypoalbuminemia in the generation of nephrotic hyperlipidemia[J]. Atherosclerosis，1996，126（2）：243-252.

[21] Ilowite NT，Samuel P，Ginzler E，et al. Dyslipoproteinemia in pediatric systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，1988，31（7）：859-863.

[22] De Sain-van der Velden MG，Kaysen GA，Barrett HA，et al. Increased VLDL in nephrotic patients results from a decreased catabolism while increased LDL results from increased synthesis[J]. Kidney Int，1998，53（4）：994-1001.

[23] Henze K，Chait A，Albers JJ，et al. Hydrocortisone decreases the internalization of low density lipoprotein in cultured human fibroblasts and arterial smooth muscle cells[J]. Eur J Clin Invest，1983，13（2）：171-177.

[24] Hirsch LJ，Mazzone T. Dexamethasone modulates lipoprotein meta bolism in cultured human monocyte-derived macrophages： stimulation of scavenger receptor activity[J]. J Clin Invest，1986，77（2）：485-490.

[25] Sarkissian T，Beyene J，F(xiàn)eldman B，et al. Longitudinal examination of lipid profiles in pediatric systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，2007，56（2）：631-638.

（收稿日期：2013-03-14）