《ESMO 2012版臨床實(shí)踐指南解讀——癌痛的管理，心血管毒性，化療藥物外滲的處理》解讀

[摘要] 本文總結(jié)了ESMO 2012版癌痛的管理，心血管毒性，化療藥物外滲的處理。

[關(guān)鍵詞] 癌痛管理；心血管毒性；化療藥物外滲

[中圖分類號] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）20-0013-04

2012年9月28日第37屆歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（the European Society for Medical Oncology，ESMO）年會在維也納Austria Center開幕，參會人數(shù)達(dá)1.6萬人，會議更新公布了21個系列指南，發(fā)表于《腫瘤內(nèi)科學(xué)年鑒》[Annals of Oncology，2012，23（Suppl 7）：vii139～vii173]。本文就癌痛的管理，抗癌治療的心血管毒性及化療藥物外滲的處理3部分進(jìn)行解讀。全文計35頁，由21位國際著名學(xué)者代表ESMO工作組執(zhí)筆，查閱參考文獻(xiàn)194篇寫就。

1 癌痛管理[1]

1.1 發(fā)病率

癌癥疼痛的發(fā)病率根治性治療為33%，抗癌治療后為59%，轉(zhuǎn)移、進(jìn)展或終末期患者為64%；特殊癌癥有較高的發(fā)病率，如胰腺癌44%，頭頸部癌40%[2]。

1.2 確認(rèn)和最常用的疼痛評估工具

疼痛的強(qiáng)度和治療效果應(yīng)使用下列方法經(jīng)常性地進(jìn)行評估[Ⅴ，D]。①視覺評分表（visual analogue scale，VAS）：疼痛程度由不痛至最嚴(yán)重的疼痛，由患者在1條長10 cm線上粗略估計標(biāo)出所在位置；②言語估價評分表（verbal rating scale，VRS）：將疼痛程度分為6個等級，不痛1分，非常輕微2分，輕微3分，中等4分，嚴(yán)重5分，非常嚴(yán)重6分；③數(shù)字估價評分表（numerical rating scale，NRS）：疼痛由不痛至最嚴(yán)重的疼痛，在1條長10 cm線上每隔1 cm作一標(biāo)記，由患者粗略估計標(biāo)出所在位置[3]。

如患者有認(rèn)知障礙影響到專家對疼痛表現(xiàn)的評估，應(yīng)觀察患者的與疼痛相關(guān)的行為和不適。同時還應(yīng)考慮和評估患者的各種影響疼痛的不利因素如社會心理的創(chuàng)傷等[Ⅱ，B]。

1.3 疼痛處理原則

推薦：鼓勵患者在疼痛治療中的積極參與[Ⅱ，B]，慢性疼痛應(yīng)常規(guī)給予止痛藥處方而不應(yīng)是患者要求再給[Ⅴ，D]，患者尤其是在家治療的應(yīng)給予患者自己及他們的家屬認(rèn)為簡單且易于使用的治療方法如口服止痛藥[Ⅳ，C]，對于突發(fā)痛（BTP，在相對較輕疼痛基礎(chǔ)上出現(xiàn)的瞬間的爆發(fā)性疼痛）發(fā)作時的救援性用藥較常規(guī)基礎(chǔ)用藥為佳[Ⅴ，D]。1986年，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了一項3階段階梯止痛策略，根據(jù)疼痛程度從非阿片類藥物至弱阿片類藥物至強(qiáng)阿片類藥物。第1版發(fā)表后的20年WHO作了修訂。據(jù)WHO指南阿片類鎮(zhèn)痛藥為鎮(zhèn)痛治療的中流砥柱，并根據(jù)它們控制輕度至輕-中度至中-重疼痛的作用分類。阿片類鎮(zhèn)痛藥也可以與非阿片類藥物，如撲熱息痛或與非甾體抗炎藥（NSAIDs）和輔助藥組合。

1.4 治療輕度疼痛

推薦：非阿片類藥物[對乙酰氨基酚和（或）非類固醇消炎藥]對所有強(qiáng)度的疼痛是有效的[Ⅰ，A]，主要是治療輕度疼痛[Ⅰ，A]。

1.5 治療輕-中度疼痛

推薦：①弱阿片類藥物（如可待因、曲馬多和雙氫可待因）應(yīng)與非阿片類鎮(zhèn)痛藥組合[Ⅲ，C]；②作為弱阿片類藥物的替代，應(yīng)考慮以低劑量的強(qiáng)阿片類藥物與非阿片類止痛藥物組合[Ⅲ，C]。

1.6 治療中-重度疼痛

強(qiáng)阿片類藥物是治療中-重度癌癥相關(guān)的疼痛的中流砥柱。在歐洲，嗎啡、美沙酮、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、海洛因、左啡諾、羥二氫嗎啡酮是最常用的強(qiáng)阿片類藥物。推薦：①中-重度癌性疼痛阿片類藥物首選的是口服嗎啡[Ⅳ，D]；②在腎功能不全的患者所有阿片類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并應(yīng)減少劑量和頻率[Ⅳ，C]；在CKD第4或5期（eGFR<30 mL/min）通過芬太尼和丁丙諾啡透皮貼劑或靜脈注射是阿片類藥物最安全的選擇[Ⅳ，C]；阿片開關(guān)是用于改善緩解疼痛和/或藥物耐受性的做法，最常見的開關(guān)是由嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、口服美沙酮組成。

1.7 阿片類藥物副作用的管理

許多患者有不良反應(yīng)，如便秘、惡心/嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性（嗜睡、認(rèn)知障礙、精神錯亂、幻覺、肌陣攣性抽搐、痛覺過敏）。有時，減少阿片類藥物的劑量可能會降低發(fā)病率和/或不良事件的嚴(yán)重程度。這也可通過神經(jīng)阻滯或放療（RT）實(shí)現(xiàn)。其他策略包括對惡心繼續(xù)使用止吐藥，便秘用瀉藥，精神錯亂用鎮(zhèn)靜劑，嗜睡用興奮劑。推薦：①為預(yù)防和治療阿片類藥物引起的便秘，瀉藥必須定期使用[Ⅰ，A]。②甲氧氯普胺和抗多巴胺藥物應(yīng)被推薦為治療阿片類藥物相關(guān)的惡心/嘔吐[Ⅲ，B]。

1.8 突發(fā)性疼痛（BTP）

推薦：使用阿片類藥物速釋（立即釋放）制劑治療慢性疼痛基礎(chǔ)上的急性加重[Ⅰ，A]；口服速釋嗎啡給藥至少應(yīng)在觸發(fā)（如活動、吞咽觸發(fā)）前20 min給藥[Ⅱ，A]；阿片類藥物靜脈注射，頰、舌下和鼻內(nèi)芬太尼藥物給藥在治療BTP方面具有較口服嗎啡發(fā)揮作用時間更快[Ⅰ，A]；此外，RT、放射性同位素和靶向治療在與止痛藥合用治療骨痛中有重要作用。

1.9 癌痛的放射治療（RT）

推薦：所有骨轉(zhuǎn)移疼痛的患者，應(yīng)評估外部照射RT的劑量，一般應(yīng)為單劑量8 Gy[Ⅰ，A]；低分次RT方案可以考慮用于經(jīng)選擇的患者[Ⅰ，A]，療程更長的RT方案可用于預(yù)期壽命長的經(jīng)選定的MSCC患者[Ⅲ，B]；應(yīng)給予患者地塞米松[Ⅱ，A]，用中等劑量[Ⅲ，B]；放射性同位素治療可用于評估經(jīng)選定的多發(fā)性成骨細(xì)胞瘤骨轉(zhuǎn)移患者[Ⅱ，C]。

1.10 癌痛的靶向治療

推薦：①雙膦酸鹽（BPs）：骨轉(zhuǎn)移伴或不伴疼痛患者的治療應(yīng)考慮使用雙膦酸鹽[Ⅱ，B]，在雙膦酸鹽開始治療之前預(yù)防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]；②狄諾塞麥：實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移伴或不伴疼痛患者的治療應(yīng)考慮使用狄諾塞麥作為BPs有效的替代治療[Ⅰ，A]，狄諾塞麥在延緩骨骼疼痛方面的作用是有希望的，但值得進(jìn)一步研究[Ⅲ，B]，在狄諾塞麥開始治療之前預(yù)防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]。

1.11 神經(jīng)病理性疼痛（NP）

推薦：NP患者，應(yīng)給予非阿片類和阿片類藥物治療[Ⅲ，B]；并給予三環(huán)類抗抑郁藥或抗驚厥藥并監(jiān)測其副作用[Ⅰ，A]；因骨轉(zhuǎn)移所致神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)考慮給予5個分劑量的20Gy放療[Ⅱ，B]。

1.12 頑固性疼痛的介入治療

鞘內(nèi)藥物注射。推薦：由技術(shù)熟練的團(tuán)隊監(jiān)控的椎管內(nèi)注射技術(shù)應(yīng)包括在癌性疼痛管理策略中的一部分，但應(yīng)避免普遍使用[Ⅱ，B]。

1.13 腹腔神經(jīng)叢的神經(jīng)毀損（CPB）

推薦：減少胰腺癌患者的疼痛CPB似乎是安全、有效的，至少在6個月內(nèi)與標(biāo)準(zhǔn)的鎮(zhèn)痛治療相比具有顯著的優(yōu)勢[Ⅱ，B]。

2 抗癌治療的心血管毒性[4]

各種抗癌治療[包括化療、放療（RT）、靶向藥物]均可產(chǎn)生潛在的短期或長期心血管（CV）并發(fā)癥。常見相關(guān)的CV并發(fā)癥有左心室功能障礙（LVD），心肌缺血，高血壓及QT間期延長。靶向治療與傳統(tǒng)的化療藥物相比雖然毒性更小，患者耐受性更好，但罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥已有報道。這些不良反應(yīng)中有些是不可逆的（Ⅰ型心臟毒性），導(dǎo)致進(jìn)行性心血管疾病。其病理生理通常為細(xì)胞的丟失，如蒽環(huán)類藥物。不可逆的損傷可誘導(dǎo)進(jìn)展性心血管疾病。另外一些誘發(fā)可逆的功能障礙（Ⅱ型心臟毒性），對患者沒有長期的心臟損傷。其病理生理通常為細(xì)胞功能障礙（線粒體和蛋白質(zhì)變化）為基礎(chǔ)的可逆性損害，通常是暫時的，沒有損傷標(biāo)志物釋放，心臟功能可得以恢復(fù)并正?；?，如曲妥珠單抗[5]。

2.1 類型

2.1.1 與累計劑量相關(guān)的心臟毒性——Ⅰ型藥物 ①蒽環(huán)類：廣泛應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤的化療藥物，最常用于輔助治療乳腺癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病的全身治療。其心臟毒性分為急性，早發(fā)性慢性進(jìn)行性和晚發(fā)性慢性進(jìn)行性三種。急性心臟毒性在<1%的患者中于靜脈輸入蒽環(huán)類藥物后立即發(fā)生，并表現(xiàn)為一種急性、短暫的通常是可逆的心肌收縮力下降。早發(fā)性慢性進(jìn)行性出現(xiàn)在1.6%～2.1%的患者，在治療過程中或在治療后的第1年。晚發(fā)性慢性進(jìn)行性出現(xiàn)在1.6%～5%的患者，在治療結(jié)束后至少1年出現(xiàn)癥狀。早發(fā)和晚發(fā)性慢性進(jìn)行性心臟毒性在成年人通常表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病，可以是進(jìn)行性的。②烷化劑：環(huán)磷酰胺治療者中7%～28%可出現(xiàn)LVD，此外還有心包積液、心包炎的報道。出現(xiàn)心臟毒性與劑量相關(guān)[≥150 mg/kg和1.5 g/（m2·d）]。另一個烷化劑異環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)發(fā)作HF（≥12.5 g/m2）。③微管聚合抑制劑：紫杉醇和多西紫杉醇已在多個惡性腫瘤的治療中廣泛使用?；仡櫺苑治雠c紫杉醇類相關(guān)的HF發(fā)生率是比較低的。在乳腺癌國際研究小組試驗(yàn)001，CHF的總發(fā)病率（包括隨訪的）在多西紫杉醇-阿霉素-環(huán)磷酰胺治療的患者為1.6%，在5 FU-阿霉素-環(huán)磷酰胺為0.7%（P = 0.09）。

2.1.2 與累計劑量無關(guān)的心臟毒性——Ⅱ型藥物 ①單克隆抗體靶向藥物：單克隆抗體代表有針對性的腫瘤治療的模式，被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的管理。15%以下的所有腫瘤過度表達(dá)細(xì)胞表面受體（HER2）已作為生物療法的最佳目標(biāo)。使用人源化單克隆抗體曲妥珠單抗（針對HER2受體）證明疾病的復(fù)發(fā)可減少50%，生存率提高了33%。然而心臟毒性事件的發(fā)生率各人報道不一。曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性的危險因素有：治療前使用蒽環(huán)類化療藥物，LVEF值，抗高血壓藥物治療，老年，體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2。貝伐單抗人源化單克隆抗體是針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的，與化療相結(jié)合顯示強(qiáng)大的抗腫瘤活性已被批準(zhǔn)用于某些晚期實(shí)體腫瘤，包括乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和腎癌。但使用貝伐單抗心臟毒性事件不斷增加。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的CTCAE 3/4級CHF分別為0.8%、2.2%，主要是蒽環(huán)類藥物預(yù)處理的人群。貝伐單抗輔助治療癌癥的安全性仍未知。②酪氨酸激酶抑制劑和其他靶向藥物：拉帕替尼，HER2和EGFR的口服酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI），已批準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合化療用于在曲妥珠單抗耐藥乳腺癌患者的治療。研究發(fā)現(xiàn)具有相對較低的癥狀性心衰發(fā)病率（1.4%），特別是在之前曝露于蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的。多個小分子血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包括舒尼替尼、索拉非尼，與其他的生長因子受體，包括血小板衍生的生長因子（PDGF）、CKIT和BRAF。

2.2 常見相關(guān)的CV并發(fā)癥

2.2.1 LVD[6] ①LVD的早期發(fā)現(xiàn) a）超聲心動圖定期監(jiān)測LVEF，但相對不敏感。磁共振成像較可靠，然而缺乏實(shí)用性、成本高，限制了它的使用。新型超聲成像技術(shù)，如造影超聲心動圖和實(shí)時三維（3D）超聲心動圖檢查正在研究中；b）心臟生物標(biāo)志物，特別是肌鈣蛋白監(jiān)測抗癌藥物引起心肌損傷，是一個更敏感的指標(biāo)。②LVD的治療 主要是使用ACEI和βRB。a）對于有癥狀的LVD，推薦所有HF和LVEF<40%的患者應(yīng)用ACEI聯(lián)合βRB治療，除非存在特殊的禁忌證[Ⅰ，A]；委員會的一些成員甚至認(rèn)為，當(dāng)LVEF為40%～50%時就應(yīng)考慮用ACEI。b）對于無癥狀的LVD，推薦LVEF<50%，應(yīng)考慮ACEI；無癥狀LVEF<40%的LVD患者應(yīng)考慮ACEI（LVEF<35%為Ⅰ，A；LVEF 35%～40%為Ⅰ，B）聯(lián)合βRB治療（如既往有心肌梗死為Ⅰ，B；如既往無心肌梗死為Ⅱ，C）。③LVD預(yù)防 推薦：卡維地洛可以防止阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷；ARB、鐵螯合劑右丙亞胺，能顯著降低蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性。

2.2.2 心肌缺血 ①抗代謝藥物 與5-FU相關(guān)聯(lián)心臟事件的發(fā)生率從1%～68%不等。冠狀動脈血栓形成，動脈炎和繼發(fā)于藥物暴露的血管痙攣已被認(rèn)為是最有可能的潛在機(jī)制。②微管聚合抑制劑 使用紫杉醇一直與心肌缺血和梗死的事件相關(guān)，其發(fā)生率在5%左右。③內(nèi)分泌制劑 芳香化酶抑制劑（AIS）是治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的重要組成部分，與他莫昔芬均可引起心臟事件，包括心肌梗死和心力衰竭。④靶向藥物 靶向藥物是否會增加心肌缺血的風(fēng)險尚不明確。一項在血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑舒尼替尼治療的68例患者中，18%出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白增高，提示心肌損傷可能。⑤臨床推薦 a做好基線心電圖評估[Ⅲ/Ⅳ，A]；b化療藥物輸注過程中定期監(jiān)測生命體征，特別是5-FU或紫杉醇[Ⅲ/Ⅳ，A]；c對有心肌缺血病史的患者應(yīng)該監(jiān)測腦鈉肽和肌鈣蛋白[Ⅲ/Ⅳ，C]。

2.2.3 高血壓 對收縮壓≥160 mm Hg或舒張壓≥100 mm Hg、糖尿病、心血管疾?。òㄈ毖宰渲惺贰⒛X出血或短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心絞痛、冠脈血運(yùn)重建或HF；外周動脈疾?。⒁酝碾妶D或超聲心動圖顯示左心室肥厚、吸煙、血脂異常的高風(fēng)險患者，推薦重復(fù)測量血壓防止血壓升高，減少臨床并發(fā)癥。

2.2.4 QT間期延長 可見于使用三氧化二砷的。推薦具QT間期延長病史的患者，服用抗心律失常藥物，或有相關(guān)的心血管疾?。ㄐ膭舆^緩、甲狀腺功能減退或電解質(zhì)紊亂者），應(yīng)進(jìn)行篩選和監(jiān)控。在治療期間應(yīng)考慮心電圖和電解質(zhì)的定期監(jiān)測。

2.2.5 RT引起的心臟毒性 危險因素包括：①劑量>30～35 Gy；②每分劑量為2 Gy；③大劑量的心臟輻射；④年齡較輕者的暴露；⑤較長時間的暴露；⑥使用細(xì)胞毒藥物化療；⑦內(nèi)分泌或曲妥珠單抗治療；⑧存在的其他危險因素，如糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等。RT治療的患者減輕心臟毒性的推薦：①RT相關(guān)心臟并發(fā)癥的治療；②胸部RT后心功能監(jiān)測；③乳腺癌患者細(xì)胞毒性化療或單克隆抗體治療的應(yīng)給予監(jiān)測。乳腺癌術(shù)后放療（伴或不伴輔助內(nèi)分泌治療）的患者應(yīng)定期監(jiān)測心臟問題，RT應(yīng)被視為一個危險因素，尤其在診斷心臟疾病的患者中[Ⅲ，B]。

3 化療藥物外滲的處理[7]

外滲是指任何液體（液體或藥物）意外泄漏到周圍組織的過程，在癌癥治療方面，指的是化療藥物意外滲入至皮下或真皮下靜脈和動脈注射部位周圍的組織。外滲藥物根據(jù)其造成潛在的破壞作用分為發(fā)泡性，刺激性和非發(fā)泡性。一些發(fā)泡藥物又分為DNA結(jié)合性和非DNA結(jié)合性。Allwood等將之分為發(fā)泡性，去角質(zhì)性，刺激性，致炎性和中性。其發(fā)生率差別很大，估計在0.01%和7%之間。一項回顧性研究證實(shí)在2002年，總的發(fā)病率較15年前下降10倍（0.01% vs 0.1%；P = 0.001），這可能與輸液過程中的改進(jìn)、藥物滲漏和管理技術(shù)的加強(qiáng)有關(guān)[7]。

3.1 危險因素[8]

患者相關(guān)的有①靜脈細(xì)小和脆；②靜脈硬和（或）因以往多次化療或藥物濫用導(dǎo)致的靜脈硬化；③靜脈突出易滑動（如老年人）；④已知的疾病或狀況改變或損傷血液循環(huán)，如雷諾綜合征、晚期糖尿病、嚴(yán)重的周圍血管疾病、淋巴水腫或上腔靜脈綜合征；⑤易出血，血管通透性增加或凝血異常；⑥肥胖，不易找到外周靜脈通路；⑦感覺障礙影響患者化療時檢測感覺變化的能力；⑧溝通困難者或年幼的孩子，這阻礙了早期外滲癥狀和體征報告的能力；⑨輸注時間過長。插管輸注過程相關(guān)的有①缺乏訓(xùn)練或經(jīng)驗(yàn)的員工；②多次試驗(yàn)插管；③插管部位不佳；④團(tuán)注；⑤高壓輸注；⑥設(shè)備的選擇（外周導(dǎo)管的選擇，尺寸，鋼的蝴蝶針）；⑦敷料不當(dāng)或插管固定不佳；⑧CVAD插管不當(dāng)（插管太深，難以保證套管固定）。

3.2 預(yù)防

謹(jǐn)慎操作，規(guī)范化管理，密切觀察。

3.3 診斷[9]

最初，最常見的癥狀是感覺刺痛、灼熱、不適/疼痛、腫脹，并在注射部位發(fā)紅；后來的癥狀可能包括起泡、壞死和潰瘍。輸液器中沒有回血，給藥時注射推注有阻力，或輸液中斷。

3.4 鑒別診斷

①非外滲反應(yīng)：一些化療藥物，即使正確使用也可引起局部反應(yīng)就像外滲。這不應(yīng)該是一個真正的外滲。局部非外滲反應(yīng)的癥狀和體征包括插管周圍部位沿靜脈的紅斑、蕁麻疹和局部瘙癢。引起局部反應(yīng)的藥物有：門冬酰胺酶、順鉑、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、氟達(dá)拉賓、Mechlorethamin、美法侖。②化學(xué)性靜脈炎：這種靜脈炎，經(jīng)常伴有靜脈血栓形成或硬化，可在沿靜脈插管部位的近端引起燒灼感和痙攣。引起化學(xué)性靜脈炎的藥物有：氨苯吖啶、卡氮芥、達(dá)卡巴嗪、表柔比星、5-氟尿嘧啶（與順鉑持續(xù)靜脈滴注）、吉西他濱、長春瑞濱。

3.5 治療

①一般措施：推薦：一旦診斷為藥物外滲應(yīng)立即開始一般治療措施，為此應(yīng)教育患者識別早期藥物外滲的表現(xiàn)。應(yīng)訓(xùn)練進(jìn)行化療科室的工作人員熟悉這方面的處理。應(yīng)備有使用手冊，處理外滲的藥物及材料的藥盒以便應(yīng)急使用。②具體措施（解毒劑）：局部注射或外用皮質(zhì)類固醇；硫代硫酸鈉；DMSO（二甲基亞砜）；右丙亞胺；透明質(zhì)酸酶。

3.6 中心靜脈化療藥物外滲

是一種罕見的并發(fā)癥。在最近對815例病例的報道，其發(fā)生率為0.24%。在這種情況下，積液可能在縱隔、胸膜或在胸或頸部皮下區(qū)域。最常見的癥狀是急性胸痛。診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像技術(shù)（通常一個胸部CT掃描）證實(shí)（Ⅴ，A）。處理應(yīng)包括停止輸液，通過中央靜脈導(dǎo)管盡可能多地將積液抽出。如果外滲劑為蒽環(huán)類，右丙亞胺可以考慮作為解毒劑（Ⅴ，C）。

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（收稿日期：2013-03-18）