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      淺析如何擴大基因序列 相關(guān)申請的保護范圍

      2013-12-31 00:00:00黃麗君李娟娟
      創(chuàng)新時代 2013年11期

      基因序列是含有特定遺傳信息的一段核苷酸序列。對于基因序列,尤其是從人體獲得的基因序列究竟能否獲得專利保護,在國內(nèi)外理論界存在著不同的看法。對于基因序列專利持否定態(tài)度的人認為:基因是自然界中天然存在的物質(zhì),屬于科學(xué)發(fā)現(xiàn),應(yīng)被排除在專利法的保護范圍之外。而對基因序列專利持肯定態(tài)度的人認為:收到專利法保護的基因序列并不是發(fā)現(xiàn),雖然基因序列作為一種信息事先已經(jīng)存在于動植物體內(nèi),但只是以混雜形式存在,專利法所保護的不是純粹自然狀態(tài)的基因序列,而是經(jīng)過一系列的技術(shù)手段進行提純之后的基因序列,即,當(dāng)控制某一蛋白質(zhì)合成的DNA序列通過技術(shù)手段分離出來,成為一個簡化了的版本,就不僅僅是一種發(fā)現(xiàn)。持這種觀點的主要代表人物是美國專利商標局生物技術(shù)專利部主任約翰·多爾,他在接受記者采訪時說:“基因是復(fù)雜的有機分子,當(dāng)把基因從染色體上分離并純化后,它們就符合作為化合物申請專利的條件,這也是專利保護所及的程度。但我們不會給所有的染色體頒發(fā)專利。因為基因可以從人身上移去,可以利用機器克隆,此時,已不是天然的部分,而是實驗室的產(chǎn)物?!薄?】

      對我國而言,新中國第一部《專利法》制定于1985年,直到1993年專利法首次修改之前,根據(jù)1985年的《專利法》第25條,“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”以及“動物和植物品種”均被排除在專利保護范圍之外,作為遺傳物質(zhì)的基因序列自然得不到專利保護?!秾@ā吩?993年進行了第一次修改,修改后的《專利法》第25條刪除了對“藥品和用化學(xué)方法獲得的物質(zhì)”不授予專利權(quán)的規(guī)定,這實際上為遺傳物質(zhì)授予專利權(quán)打開了通道。但是基于下面三方面的考慮,首先是難以界定基因序列究竟是發(fā)明還是發(fā)現(xiàn);其次是對基因授予專利會面對一些倫理問題;最后就是擔(dān)心授予基因序列專利權(quán)會阻礙基因技術(shù)的發(fā)展,因此,雖然我國在1993年的《專利法》修改中已經(jīng)為生物遺傳物質(zhì)專利提供了法律上的依據(jù),但是關(guān)于基因?qū)@脑敿氁?guī)定一直沒有出臺。國家知識產(chǎn)權(quán)局在2001年10月出臺了新的《專利審查指南》,有關(guān)基因?qū)@膶彶楹褪跈?quán)規(guī)定在第十章“關(guān)于化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利申請審查的若干規(guī)定”中的第七節(jié)“涉及生物技術(shù)的發(fā)明的特殊問題”,這是我國第一次對基因序列專利的授權(quán)范圍和審查標準作為具體而明確的規(guī)定。此版的《專利審查指南》,首次明確了基因?qū)儆诨瘜W(xué)物質(zhì),明確了基因包括人體基因?qū)儆趯@Wo的客體。時至今日,2010年2月1起實施的修訂后的《專利審查指南》在第二部分第十章第9.2.2節(jié)至第9.5.3節(jié)對于涉及基因序列的審查標準和授權(quán)范圍等做出了詳細的規(guī)定,并增加了遺傳資源來源披露的審查??梢?,我國的專利審查實踐采納的是后一觀點,即,基因序列不屬于科學(xué)發(fā)現(xiàn),是可授予專利權(quán)的。

      對于可授予專利權(quán)的客體而言,專利保護范圍寬窄是專利體系中的核心議題,它直接影響到權(quán)利持有人的實際壟斷地位,涉及基因序列的發(fā)明尤其如此,基因發(fā)明通常居于生物科技產(chǎn)業(yè)鏈的上游位置,而伴隨上游專利的,是下游生物科技產(chǎn)業(yè)須支付昂貴的專利許可費。從另一角度而言,涉及基因序列的專利保護范圍的大小直接影響下游生物技術(shù)的研究進展,甚至能決定競爭企業(yè)的研究方向。

      本領(lǐng)域技術(shù)人員公知,采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式對請求保護的序列進行限定往往能夠擴大保護范圍,然而這種限定方式往往會因存在得不到說明書支持的缺陷,而被要求修改。這種限定方式是否絕對不允許呢?申請文件怎樣撰寫,這樣的限定方式才能夠被獲準,并最終授權(quán)以獲得更寬的保護范圍呢?

      2010年版《專利審查指南》規(guī)定【2】:對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細胞、單克隆抗體等的發(fā)明,說明書應(yīng)當(dāng)包括下列內(nèi)容:產(chǎn)品的確認,產(chǎn)品的制備,產(chǎn)品的用途和/或效果。

      (1)產(chǎn)品的確認

      對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細胞、單克隆抗體等的發(fā)明,說明書應(yīng)明確記載其結(jié)構(gòu),如基因的堿基序列,多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列等。在無法清楚描述其結(jié)構(gòu)的情況下,應(yīng)當(dāng)描述其相應(yīng)的物理-化學(xué)參數(shù),生物學(xué)特性和/或制備方法等。

      (2)產(chǎn)品的制備

      說明書中應(yīng)描述制造該產(chǎn)品的方式,除非本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)原始說明書、權(quán)利要求書和附圖的記載和現(xiàn)有技術(shù)無需該描述就可制備該產(chǎn)品。

      (3)產(chǎn)品的用途和/或效果

      對于涉及基因、載體、重組載體、轉(zhuǎn)化體、多肽或蛋白質(zhì)、融合細胞、單克隆抗體等的發(fā)明,應(yīng)在說明書中描述其用途和/或效果, 明確記載獲得所述效果所需的技術(shù)手段、條件等。例如,應(yīng)在說明書中提供證據(jù)證明基因具有特定的功能,對于結(jié)構(gòu)基因,應(yīng)該證明所述基因編碼的多肽或蛋白質(zhì)具有特定的功能。

      正是依據(jù)此規(guī)定,采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式限定出的序列往往會因產(chǎn)品的用途和/或效果未得到驗證,而基因編碼的氨基酸,作為多肽的一級結(jié)構(gòu),是多肽空間結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ),而空間結(jié)構(gòu)又直接決定其功能,氨基酸序列的微小變化可能會導(dǎo)致空間結(jié)構(gòu)的巨變,進而導(dǎo)致功能發(fā)生變化,即,“同源性”限定出的序列其效果也難以預(yù)期,因而得不到說明書的支持,不符合專利法第二十六條第四款的規(guī)定。

      然而無論是《專利法》還是《專利審查指南》都并未規(guī)定,不允許采用“同源性”的方式對基因序列進行限定,也未規(guī)定這種方式必然得不到說明書的支持?!秾@麑彶橹改稀吩诘诙糠值谑逻€有如下規(guī)定:

      9.3.1.1 基 因

      (1)直接限定其堿基序列。

      (2)對于結(jié)構(gòu)基因,可限定由所述基因編碼的多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

      (3)當(dāng)該基因的堿基序列或其編碼的多肽或蛋白質(zhì)的氨基酸序列記載在序列表或說明書附圖中時,可以采用直接參見序列表或附圖的方式進行描述。

      【例如】

      一種DNA分子,其堿基序列如SEQIDNO:1所示。

      (4)對于具有某一特定功能,例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶A活性的基因,可采用術(shù)語“取代、缺失或添加”與功能相結(jié)合的方式進行限定。

      【例如】

      編碼如下蛋白質(zhì)(a) 或(b) 的基因:

      (a)由Met-Tyr-… -Cys-Leu所示的氨基酸序列組成的蛋白質(zhì),

      (b)在(a) 限定的氨基酸序列中經(jīng)過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有酶A活性的由(a) 衍生的蛋白質(zhì)。允許用上述方式表示的條件是:

      Ⅰ說明書例如實施例中例舉了(b) 所述的衍生的蛋白質(zhì);

      Ⅱ說明書中記載了制備(b) 所述衍生的蛋白質(zhì)以及證明其功能的技術(shù)手段(否則認為說明書公開不充分)。

      (5)對于具有某一特定功能,例如其編碼的蛋白質(zhì)具有酶A活性的基因,可采用在嚴格條件下“雜交”,并與功能相結(jié)合的方式進行限定。

      【例如】

      如下(a) 或(b) 的基因:

      (a)其核苷酸序列為ATGTATCGG… TGCC T所示的DNA分子,

      (b)在嚴格條件下與(a) 限定的DNA序列雜交且編碼具有酶A活性的蛋白質(zhì)的DNA分子。

      允許用上述方式表示的條件是:

      Ⅰ說明書中詳細描述了“嚴格條件”;

      Ⅱ說明書如實施例中例舉了(b) 所述DNA分子。

      (6)當(dāng)無法使用前述五種方式進行描述時,通過限定所述基因的功能、理化特性、起源或來源、產(chǎn)生所述基因的方法等描述基因才可能是允許的。

      可見,《專利審查指南》明確規(guī)定是可以采用上述方式進行限定的。因此,本文的第一個問題得以解答。然而怎樣的撰寫方式才能符合規(guī)定呢?要解答這個問題首先要明了,中國的專利申請采用審查制,實施審查的審查員是一個整體,他們執(zhí)行統(tǒng)一的標準,他們均具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的水平。因此,申請人或代理人在撰寫申請文件時,首先應(yīng)考慮本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀完申請文件公開的內(nèi)容后能夠預(yù)見的技術(shù)效果。具體結(jié)合涉及基因序列的申請而言,“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式在專利申請文件中廣泛出現(xiàn),是有其學(xué)術(shù)基礎(chǔ)的。所謂同源,簡單而言是指某一共同祖先經(jīng)趨異進化而形成的不同序列。需要指出的是,同源性與相似性是兩個完全不同的概念,相似性是指序列比對過程中用來描述檢測序列和目標序列之間相同DNA堿基或氨基酸殘基順序所占比例的高低,當(dāng)相似程度高于50%時,比較容易推測檢測序列和目標序列之間可能是同源序列,正是由于同源性的定義,某一基因的同源序列往往具有相同或類似的功能,這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員在某一基因序列已經(jīng)公開后,在其他物種克隆相同或類似功能基因的理論基礎(chǔ)。學(xué)術(shù)界通常認為保守取代,或是在非核心功能域進行非保守取代,對蛋白質(zhì)的功能通常不會產(chǎn)生質(zhì)的影響。

      對于生物領(lǐng)域這一實驗性較強的領(lǐng)域,翔實的背景技術(shù)介紹以及足夠的實施例是必不可少的,只有建立在足夠大樣本上的實驗數(shù)據(jù),本領(lǐng)域技術(shù)人員才能夠合理預(yù)期。以同源性為例,申請人如果期望使用“同源性”這種方式對序列進行限定,并最終獲得保護,首先可以在背景技術(shù)部分詳細介紹該基因的同源進化情況,并給出詳細的參考文獻供審查員參考,也可以依據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù),制作出進化樹等更直觀的圖表,讓審查員站在本領(lǐng)域技術(shù)人員的角度初步了解該基因在不同菌株、物種等間的進化情況。其次,申請人可以對其中有代表性的同源序列的功能進行驗證,因為對每個同源序列進行驗證是不現(xiàn)實的,由于本領(lǐng)域技術(shù)人員對同源序列通常具有相同或類似的功能這一觀點是認同的,對每條序列均進行功能驗證,也是不必要的。從過往的審查實踐來看,審查員在案件的實質(zhì)審查過程中往往并不質(zhì)疑同源序列的功能,質(zhì)疑的是申請人所稱的序列是否為同源序列。因此,讓本領(lǐng)域技術(shù)人員明了,尤其是審查員明了,請求保護的序列確為同源序列是至關(guān)重要的。此外,申請人也應(yīng)對同源序列的來源進行限定,以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能充分肯定同源序列的功能。

      專利復(fù)審委員會2012年度十大案件中的案例之一:熱穩(wěn)定的葡糖淀粉酶,其專利權(quán)人是(丹麥)諾維信公司。(丹麥)諾維信公司于2006年獲得“熱穩(wěn)定的葡糖淀粉酶”的發(fā)明專利權(quán)。2011年,該公司向天津市第二中級人民法院提起訴訟,狀告山東隆大和江蘇博立兩家公司侵犯其專利權(quán)。同年,上述兩家公司請求專利復(fù)審委宣告涉案專利無效。

      專利復(fù)審委經(jīng)審理作出第17956號決定,宣告單純以同源性和功能限定的淀粉酶權(quán)利要求無效,維持同時限定同源性、來源菌種和功能的權(quán)利要求有效。

      該專利的權(quán)利要求6:一種具有葡糖淀粉酶活性的分離的酶,與SEQ ID NO: 7中所示全長序列之間同源的程度至少為99%,并且具有由等電聚焦測定的低于3.5的等電點。

      10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一項的分離的酶,所述的酶來源于絲狀真菌Talaromyces屬,其中絲狀真菌是T.emersonii菌株。

      11.權(quán)利要求10的酶,其中絲狀真菌是T.emersonii CBS 793.97。

      13.權(quán)利要求12的DNA序列,其中所述的DNA序列來源于絲狀真菌Talaromyces屬,其中所述絲狀真菌是T.emersonii的菌株。

      專利復(fù)審委員會維持了權(quán)利要求10、11、13的專利權(quán),其理由是:從屬權(quán)利要求10進一步限定所述的酶分離自T.emersonii菌株,權(quán)利要求11限定酶分離自T.emersonii CBS 793.97,T.emersonii菌株與T.emersonii CBS 793.97屬于同一種的菌株,而本領(lǐng)域通常認為同一種個體中,某種具體功能的活性基因在基因組層次上一般僅具有一種序列,或者其所具有的同源性極高的變體序列也會具有所述功能,但如果物種來源在進化地位上差異比較大時,很可能會有即使同源性高的序列,也不具有所述功能的情況存在,因此在說明書已經(jīng)證實了來源于T.emersonii CBS 793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基礎(chǔ)上,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)計來源于T.emersonii菌株,且與SEQ ID NO:7全長序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性,因此,權(quán)利要求10和11能夠得到說明書的支持,符合 專利法第26條第4款的規(guī)定。【3】

      因此,“同源性“的限定方式,并不必然得不到說明書的支持。學(xué)術(shù)觀點不能代替專利審查標準,而專利審查標準又必需以學(xué)術(shù)為基礎(chǔ),申請人或代理人在專利申請文件的撰寫上,應(yīng)達到技術(shù)與法律的融合,以期取得更大的保護范圍。

      (作者均來自專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物部且均為第一作者)

      參考文獻:

      【1】《環(huán)境法學(xué)》史學(xué)瀛主編,清華大學(xué)出版社出版,2006年1月第1版第406頁。

      【2】《專利審查指南》,2010年1月第1版,知識產(chǎn)權(quán)出版社,第二部分第十章第9.2.2節(jié)。

      【3】專利復(fù)審委員會2012年年度重大案件:“葡糖淀粉酶”專利無效宣告請求案。

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