殼聚糖在靶向制劑中的研究進(jìn)展

摘要：殼聚糖因其良好的理化性能和生物相容性已廣泛應(yīng)用于靶向制劑。根據(jù)靶向作用機(jī)理，綜述了殼聚糖在溫敏型、pH敏型、磁敏型、酶敏型等靶向制劑中的最新研究概況，同時(shí)介紹了近幾年不同給藥部位、不同殼聚糖靶向給藥的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：殼聚糖；溫敏型；pH敏型；磁敏型；酶敏型；靶向制劑

中圖分類(lèi)號(hào)：O636.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2013）19-4582-05

殼聚糖是自然界存在的惟一的堿性多糖（圖1），安全無(wú)毒，可生物降解，具有生物相容性、抗菌、止血及直接抑制腫瘤細(xì)胞的作用[1]。殼聚糖來(lái)源豐富，價(jià)格低廉，是一種良好的藥物載體材料。

靶向制劑是指一類(lèi)可使藥物濃集于靶器官、靶組織和靶細(xì)胞，療效高、副作用小的給藥系統(tǒng)，被認(rèn)為是抗癌藥的適宜劑型，是第四代藥物劑型。靶向藥物通過(guò)將藥物主要成分選擇性地與靶組織在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平上發(fā)生反應(yīng)，使藥物能夠可控性地分布。靶向藥物系統(tǒng)也稱(chēng)靶向給藥系統(tǒng)（Targeted drug delivery system，簡(jiǎn)稱(chēng)TDS），提高化療效果的機(jī)理是：①盡可能使傳遞的藥物分子最大限度地運(yùn)送到靶區(qū)，并且使藥物優(yōu)先富集在癌細(xì)胞，延長(zhǎng)藥物與靶組織癌細(xì)胞作用的時(shí)間；②藥物分子專(zhuān)屬地與癌細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，對(duì)正常細(xì)胞僅有較小或沒(méi)有毒副作用，可明顯提高治療效果[2]。

近年來(lái)殼聚糖作為靶向制劑的載體已成為人們研究的熱點(diǎn)。本文根據(jù)不同殼聚糖載藥制劑實(shí)現(xiàn)靶向作用機(jī)理的差異性，綜述了殼聚糖在溫敏型、pH敏型、磁敏型、酶敏型等靶向給藥系統(tǒng)的最新研究，同時(shí)根據(jù)該制劑作用于人體的給藥部位，從不同的視角考察了當(dāng)前最新的研究概況。

1 殼聚糖靶向制劑的作用機(jī)理

1.1 溫敏型

溫敏型制劑是根據(jù)溫度的變化將載藥制劑導(dǎo)向特定部位，將藥物包覆或修飾于具有可生物降解的殼聚糖或其衍生物上，通過(guò)對(duì)溫度的感應(yīng)發(fā)生相變，從而將藥物定位于病變部位，使藥物濃集于靶區(qū)，通過(guò)擴(kuò)散作用和滲透作用使藥物得以緩慢釋放，且對(duì)周?chē)＝M織無(wú)毒副作用的給藥系統(tǒng)。曹燕霞等[3]制備的新型溫敏型殼聚糖適用于眼部藥物靶向系統(tǒng)。這種溫敏型殼聚糖保留了聚N-異丙基丙烯酰胺在水中的溶解行為，具有溫度敏感特性，室溫下為清澈透明水溶液，當(dāng)被加熱到約32.0 ℃時(shí)，體系分相使溶液變得渾濁。當(dāng)體系溫度降低到該溫度以下時(shí)，體系又恢復(fù)清亮，這一過(guò)程完全可逆。劉愛(ài)紅等[4]采用殼聚糖-甘油磷酸鹽溫敏凝膠作為載體，

1.2 pH敏型

在腫瘤或發(fā)炎組織靶區(qū)會(huì)有反常的pH，如在發(fā)炎區(qū)域伴隨有酸中毒，這使得利用某些在較低pH響應(yīng)的藥物載體分解、釋放藥物成為可能。pH敏型制劑依賴(lài)于在不同酸堿性環(huán)境中的載體溶脹性不同控制藥物釋放。如在胃液pH為1.0的酸性環(huán)境下，載體材料孔道擴(kuò)張，藥物擴(kuò)散出載藥體系或是載體材料受消化酶作用溶解使藥物釋放，而在中性或堿性環(huán)境中載體材料溶脹不明顯，藥物緩慢釋放或不釋放。熊艷等[5]研究了以阿司匹林為模型藥物，制備成殼聚糖pH敏感結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，可有效提高對(duì)多肽蛋白質(zhì)類(lèi)口服藥物的生物利用率。覃志忠等[6]為了提高抗癌藥5-氟脲嘧啶對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性及選擇性，采用超聲透析法制備了pH敏感性納米藥物載體，即5-氟脲嘧啶載O-羧甲基殼聚糖自組裝納米粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pH<6.8（腫瘤組織的pH）時(shí)，制備的載藥納米粒迅速聚集并強(qiáng)烈釋放，表現(xiàn)出良好的pH敏感性。王鑫等[7]制備巰基化殼聚糖納米粒子，該粒子負(fù)載的胰島素釋放具有pH響應(yīng)性。

1.3 磁敏型

1.4 酶敏型

酶敏型殼聚糖靶向制劑大多是殼聚糖或其衍生物與腸溶衣材料配合使用，其機(jī)理是使制劑在胃和小腸環(huán)境下不溶蝕，阻止藥物在胃和小腸中釋放，避免消化酶對(duì)藥物的分解作用，當(dāng)殼聚糖制劑到達(dá)結(jié)腸以后，由于受結(jié)腸微生物酶對(duì)殼聚糖載體材料的降解作用使得藥物釋放出來(lái)，從而具有良好的結(jié)腸靶向性。王亞玲等[13]用丙烯酸樹(shù)脂包膜的殼聚糖制劑，在模擬胃液中幾乎無(wú)釋放，在小腸液中釋藥速度很慢，這是因?yàn)闅ぞ厶窃谒嵝匀芤褐腥苊?，在中性、堿性溶液中不溶脹，所以釋藥緩慢。而結(jié)腸中的微生物及一些酶可促進(jìn)殼聚糖的降解，所以在人工結(jié)腸液中藥物釋放速度加快，有望制成菌群觸發(fā)式的口服結(jié)腸靶向給藥制劑。姚善涇等[14]發(fā)明了一種結(jié)腸菌群降解材料，該材料是由纖維素硫酸鈉和殼聚糖構(gòu)成的聚電解質(zhì)復(fù)合物，不溶于pH 1.0～14.0的酸性、中性及堿性溶液，但可以被結(jié)腸內(nèi)菌群所分泌的酶所降解，因此可望作為菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的新載體材料。李雪等[15]采用噴霧包衣的方法制備酶降解型多層包衣片，使鞣酸小檗堿在結(jié)腸定位釋放。其中殼聚糖包衣層起主要的結(jié)腸定位作用，原因在于殼聚糖能在胃液中溶解，在小腸中不溶解，而被結(jié)腸特異酶降解，從而實(shí)現(xiàn)靶區(qū)釋藥。

此外，研究表明腫瘤細(xì)胞具有比正常細(xì)胞表面更多的負(fù)電荷，因此殼聚糖所帶的正電荷對(duì)腫瘤細(xì)胞表面具有選擇性吸附和電中和作用。將抗癌藥物直接或通過(guò)特定的橋鍵與殼聚糖進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，可以制備出對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的親和性且抗癌活性有所增強(qiáng)的前體藥物。管娟等[16]成功制備了天然高分子兩性荷電水凝膠，該凝膠具有很好的電場(chǎng)敏感性。

2 殼聚糖載藥制劑靶向給藥

2.1 鼻腔給藥

鼻腔黏膜滲透性好，毛細(xì)血管豐富，給藥后藥物通過(guò)鼻腔毛細(xì)血管、頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟，隨血液循環(huán)向全身分布，避免了胃腸的降解作用和肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”。殼聚糖是一種陽(yáng)離子聚合物，殼聚糖分子中帶正電荷的氨基能與帶負(fù)電荷的鼻腔上皮細(xì)胞膜中的陰離子結(jié)合，在黏膜細(xì)胞的連接處形成一條細(xì)胞旁通路，從而使鼻腔上皮黏膜的間隙增大，再通過(guò)靜電引力產(chǎn)生強(qiáng)的生物黏附作用，以提高藥物在鼻腔中存留的時(shí)間與滯留量，有利于親水性、極性、大分子藥物的鼻腔吸收。

陸麗芳等[17]認(rèn)為，鼻腔給藥提高藥物的吸收及生物利用度的主要原因在于微球與鼻黏膜直接接觸而吸水溶脹，使多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物易于透過(guò)。郭立文等[18]制備出包裹抗癌藥物表柔比星的PEG化殼聚糖納米粒，并研究了5-8F鼻咽癌細(xì)胞株的增殖抑制作用。陳立等[19]使用離子凝膠法制備出負(fù)載卵清蛋白的親水性殼聚糖納米粒，鼻腔給藥后能誘導(dǎo)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，適宜用作蛋白質(zhì)類(lèi)疫苗鼻腔給藥的新載體。唐文燕等[20]采用復(fù)乳化化學(xué)交聯(lián)技術(shù)制備出鼻用人參皂苷Rg3殼聚糖微球，且發(fā)現(xiàn)鼻黏膜給藥微球的粒徑對(duì)藥物在鼻腔中分布的影響較大。當(dāng)粒徑小于10 μm時(shí)，微球會(huì)隨氣流進(jìn)支氣管，而當(dāng)粒徑很大時(shí)，微球主要分布在外鼻腔非纖毛區(qū)，藥物吸收差，所以最佳粒徑范圍為30.00～60.00 μm，結(jié)果得到平均粒徑為（44.99±12.59） μm的理想制劑。

2.2 口服給藥

口服給藥是最理想的給藥方式，除可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)外，還具有使用方便、病人順應(yīng)性好、環(huán)境耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。但是唾液的沖洗作用、口腔中的酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物的吸收。殼聚糖及其衍生物本身，如羧甲基殼聚糖對(duì)口腔癌有輔助干預(yù)作用[21]。劉蕾等[22]制備環(huán)孢素A殼聚糖衍生物膠束，具有良好的載藥性能，口服吸收良好。宋慶國(guó)等[23]用三甲基殼聚糖為載體制備胸腺五肽口服亞微粒，實(shí)現(xiàn)藥物口服給藥，且在體內(nèi)的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力較Tp原料顯著提高。在對(duì)Caco-2細(xì)胞結(jié)構(gòu)的觀察中發(fā)現(xiàn)，殼聚糖對(duì)上皮細(xì)胞的作用是暫時(shí)的，對(duì)功能和形態(tài)的影響較小且可逆[24]，毒性小，是一種優(yōu)良的黏膜藥物傳遞吸收促進(jìn)劑。

2.3 胃部給藥

胃部（滯留）給藥原理有三點(diǎn)：一是基于給藥系統(tǒng)與胃液密度的差異設(shè)計(jì)使之漂浮或沉降；二是利用生物黏附技術(shù)使給藥系統(tǒng)黏附于胃內(nèi)壁；三是給藥系統(tǒng)與胃液接觸后擴(kuò)展或膨脹而被幽門(mén)截留。其給藥目的均是延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，增加藥物在胃中的吸收程度。殼聚糖不但對(duì)胃潰瘍具有抑制作用[25]，而且具有優(yōu)良的成膜性和獨(dú)特的表面多孔結(jié)構(gòu)，可以更容易、更適合地把藥物制成胃滯留漂浮型控釋制劑。盧勰煒等[26]制備的殼聚糖海藻酸鈉胃漂浮小丸，在37 ℃人工胃液中漂浮率達(dá)100%，雷尼替丁釋放時(shí)間最長(zhǎng)能達(dá)到5 h。廖正根等[27]以體外漂浮性能和釋放度為指標(biāo)，對(duì)殼聚糖和乳糖等原料進(jìn)行處方優(yōu)化，結(jié)果表明優(yōu)化后的片劑能在（2.00±0.10） min起漂，持續(xù)漂浮（10.50±0.35） h，體外釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。李晶[28]發(fā)現(xiàn)精氨酸-甘氨酸-天門(mén)冬氨酸（RGD）三肽能夠誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞BGC823凋亡，繼而制備出RGD-殼聚糖微球。結(jié)果發(fā)現(xiàn)包埋在微球內(nèi)的RGD可以持續(xù)而穩(wěn)定地釋放，為治療胃癌提供了一種新劑型。

2.4 結(jié)腸給藥

結(jié)腸生存著超過(guò)400種有益菌群，利用結(jié)腸菌群產(chǎn)生的酶作用于包裹材料而引起藥物釋放，這一給藥系統(tǒng)具有更強(qiáng)的靶向性。比如在結(jié)腸處的無(wú)氧環(huán)境中結(jié)腸酶主要催化降解反應(yīng)，促使殼聚糖載體降解，從而為實(shí)現(xiàn)藥物在結(jié)腸部位的靶向給藥提供了可能。殼聚糖易溶于酸，而對(duì)堿性環(huán)境有較強(qiáng)的抵抗力。用戊二醛為交聯(lián)劑制成交聯(lián)殼聚糖，可減小其在酸中的溶解度。農(nóng)春梅等[29]用乳化交聯(lián)法制備鹽酸度洛西汀殼聚糖微球，該方法制得的微球外觀均勻圓整，分散性良好，粒徑分布均勻。古永紅等[30]在不同戊二醛用量和不同交聯(lián)時(shí)間下，制備載藥微球在pH為7.4人工結(jié)腸液中具有一定的緩釋效果，可以改變胰島素的體外釋放行為。以腸溶衣包裹的殼聚糖含藥小球，可以保護(hù)藥物安全通過(guò)胃和小腸，到達(dá)結(jié)腸后，隨衣層溶解，殼聚糖被酶降解，藥物隨之釋放出來(lái)。張立強(qiáng)等[31]采用離子交換法制備胰島素殼聚糖復(fù)合納米粒，再使用羥丙基甲基纖維素酞酸酯對(duì)其進(jìn)行腸溶包衣。該腸溶包衣胰島素-殼聚糖復(fù)合物納米?？梢杂行б种埔葝u素的突釋?zhuān)龠M(jìn)其結(jié)腸吸收，顯著降低模型大鼠的血糖濃度。

2.5 肺部給藥

2.6 肝臟給藥

肝臟是人體參與消化、排泄、解毒和免疫等過(guò)程的重要器官。一般藥物的肝靶向性研究分為網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬的被動(dòng)靶向和基于肝受體識(shí)別的主動(dòng)靶向。利用這兩種機(jī)制可以實(shí)現(xiàn)藥物或基因的肝靶向遞送。查瑞濤等[35]合成了修飾甘草次酸的殼聚糖，采用離子交聯(lián)法制備了甘草次酸-殼聚糖納米粒子，具有肝細(xì)胞主動(dòng)靶向作用。郭建平等[36]發(fā)現(xiàn)游離端粒酶反義寡核苷酸能顯著抑制肝腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性和腫瘤細(xì)胞的增殖，當(dāng)以殼聚糖納米粒作為載體時(shí)，抑制作用明顯，有助于促進(jìn)反義技術(shù)在臨床上的應(yīng)用。張丹瑛等[37]研究經(jīng)凝膠化法制備的殼聚糖-聚天門(mén)冬氨酸5-FU納米粒子可明顯改善5-FU在肝臟內(nèi)的藥物濃度，在16 h時(shí)仍能達(dá)到藥物濃度高峰，能延緩5-FU在肝臟中的分布，具有肝靶向特性。

2.7 腎部給藥

腎臟是人體的重要器官，具有保持水、電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物質(zhì)的平衡作用。腎小球系膜細(xì)胞、近端小管細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞是腎臟藥物細(xì)胞靶向的最佳靶細(xì)胞。袁志翔等[38]合成一系列不同相對(duì)分子質(zhì)量的水溶性殼聚糖-潑尼松龍結(jié)合物。Yuan等[39]在后續(xù)動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)中，系統(tǒng)研究了結(jié)合物的分布和腎靶向性。張志榮等[40]通過(guò)將天然的殼聚糖進(jìn)行降解和衍生化，制備出具有良好腎靶向的低分子殼聚糖或其衍生物載體，該藥物載體通過(guò)化學(xué)鍵與抗腫瘤藥物或糖皮質(zhì)激素或免疫制劑相連，得到的前體藥物可應(yīng)用于治療腎臟疾病的免疫制劑。

2.8 腦部給藥

腦組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜且具有特異性，特別是血腦屏障的存在使得腦病藥物難以進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用。殼聚糖微球作為藥物載體，能增強(qiáng)親水性藥物通過(guò)上皮層的滲透性，具有良好的腦組織相容性。陳新梅[41]認(rèn)為殼聚糖微球?qū)σ廖乃妓{(lán)在腦內(nèi)分布有促進(jìn)作用。張海燕等[42]制備的殼聚糖修飾梔子苷聚乳酸-羥基乙酸納米粒，更有利于促進(jìn)藥物經(jīng)鼻直接運(yùn)入腦。姚靜等[43]研究了類(lèi)透明質(zhì)酸殼聚糖微乳對(duì)血腦屏障開(kāi)放的促進(jìn)作用，發(fā)現(xiàn)該微乳藥物載體可顯著增加血腦屏障的通透性，提高藥物的腦趨向性。

3 結(jié)語(yǔ)

殼聚糖及其衍生物是一種良好的靶向制劑載體材料，但是殼聚糖為生物高分子，其醫(yī)藥應(yīng)用及相應(yīng)靶向制劑的開(kāi)發(fā)仍處于初始階段；靶向制劑的研究存在穩(wěn)定性差、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)困難等問(wèn)題。隨著靶向制劑的分子設(shè)計(jì)和工藝水平的提高，殼聚糖在靶向制劑中的應(yīng)用勢(shì)必會(huì)越來(lái)越廣，真正造福于人類(lèi)。

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