抗甲狀腺藥物致白細胞減少的中西醫(yī)治療進展

關(guān)鍵詞：甲狀腺功能亢進癥；抗甲狀腺藥物（ATD）；白細胞減少；粒細胞減少；粒細胞缺乏；發(fā)病機制；治療進展

中圖分類號：R557文獻標識碼：A

文章編號：1007-2349（2013）01-0066-03

甲狀腺功能亢進癥是指甲狀腺呈現(xiàn)高功能狀態(tài)，產(chǎn)生和釋放過多的甲狀腺激素所致的一組疾病。常用的治療方法有3種：抗甲狀腺藥物、放射性同位素碘和手術(shù)治療[1]。國內(nèi)目前以抗甲狀腺藥物（ATD）為首選方法，主要使用甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），而其最常見的副作用為白細胞減少（外周血白細胞計數(shù)<4.0×109/L）、粒細胞減少（中性粒細胞數(shù)<2.0×109/L）甚至粒細胞缺乏（中性粒細胞數(shù)<0.5×109/L）。有文獻顯示，約5%的甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療時可能出現(xiàn)白細胞減少，而0.2%～0.5%的患者甚至可能發(fā)生粒細胞缺乏[2]。嚴重者可伴重癥感染而危及生命。西醫(yī)治療一般為減量或停藥、使用升白細胞的藥物，必要時給予抗生素或糖皮質(zhì)激素等，待白細胞上升至正常水平后改為行放射性I131或手術(shù)治療。近年來，中醫(yī)中藥在治療抗甲狀腺藥物致白細胞減少方面的研究取得了一定的進展，為預(yù)防、治療此副作用提供了更多的手段。本文擬從中西醫(yī)2方面做一概述。

IotcAw9kLjzyaa3/+Q49Xw==1西醫(yī)治療

1.1ATD致白細胞減少的機制

1.1.1藥物對骨髓的毒性作用ATD可選擇性抑制骨髓粒細胞核酸代謝，導致粒細胞成熟障礙。

1.1.2藥物的免疫因素藥物作為半抗原與患者白細胞自身蛋白質(zhì)或附著的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，使骨髓造血細胞破壞或成熟受阻，也可直接破壞成熟粒細胞。如有文獻報道，PTU誘導的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性與粒細胞缺乏之間可能存在一定關(guān)聯(lián)[3]。

1.1.3遺傳易感性日本學者TamaiH等[4]研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原（HLA）DRb1*08032等位基因與MMI導致的粒細胞減少癥之間存在明顯的相關(guān)性，提示本癥的出現(xiàn)可能存在遺傳易感性。

1.2ATD致白細胞減少的特點

1.2.1臨床表現(xiàn)一般僅白細胞減少可無明顯臨床癥狀。粒細胞缺乏者常表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咽痛、寒戰(zhàn)等，可伴有咳嗽咳痰；體格檢查除體溫升高、咽充血外，還可見到扁桃體腫大及頸部淋巴結(jié)腫大等。臨床多診斷為急性咽炎、急性扁桃體炎等[5]。如出現(xiàn)明顯的畏寒發(fā)熱癥狀，或體溫持續(xù)高于39℃以上，應(yīng)考慮重癥感染可能。

1.2.2出現(xiàn)時間ATD誘導的白細胞減少（包括粒細胞缺乏），可發(fā)生在服藥的任何時間，如有文獻報道可在服用PTU的半年后發(fā)生粒細胞缺乏癥[6]，亦有發(fā)生于應(yīng)用MMI后的210 d[7]，但臨床上仍以2～12周最常見，故在此期間應(yīng)積極監(jiān)測血常規(guī)[8]。

1.2.3ATD類型與劑量應(yīng)用MMI和PTU均可致白細胞減少。有研究表明[9]，粒細胞缺乏的發(fā)生率與MMI的起始劑量明顯相關(guān)：起始劑量為30 mg/d，粒細胞缺乏的發(fā)生率為4.11%；起始劑量為20 mg/d時，其發(fā)生率為4.54%；起始劑量為15 mg/d時，其發(fā)生率為0.36%。高劑量MMI組的粒細胞缺乏的發(fā)生率比低劑量組高10倍。有關(guān)PTU的報道不一。2種藥中哪一種更易發(fā)生白細胞減少目前尚有爭議，多數(shù)研究顯示MMI較PTU更易發(fā)生白細胞減少。

1.2.4實驗室檢查外周血、骨髓象及細菌培養(yǎng)等是診斷及治療的關(guān)鍵。外周血常規(guī)可見白細胞數(shù)或中性粒細胞數(shù)減少或缺乏。發(fā)生粒細胞缺乏時，骨髓涂片可見核細胞增生減低，粒細胞系統(tǒng)明顯減少等現(xiàn)象。血培養(yǎng)可見銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等致病菌[10]。

1.3ATD致白細胞減少的治療

1.3.1是否需停用ATD各文獻對停藥的判斷標準不一，徐艷等[11]治療服用ATD后出現(xiàn)白細胞減少的患者，對白細胞數(shù)≥3.0×109/L且中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L者，視病情停用ATD；對白細胞數(shù)<3.0×109/L或中性粒細胞數(shù)<1.5×109/L者，立即停用ATD，并采用相應(yīng)的升白細胞藥物治療；David等[12]則認為中性粒細胞<1×109/L時，應(yīng)立即停藥，如果中性粒細胞>1.0×109/L，可暫不停藥，密切觀察血常規(guī)，使用效果可靠的升白細胞藥物，在嚴密觀察下繼續(xù)ATD治療，經(jīng)一段時間后中性粒數(shù)可能回升。

1.3.2ATD致白細胞減少患者可予升白胺、利血生、鯊肝醇、維生素B4等升白細胞。升白胺為鹽酸小檗堿，具有刺激髓細胞增殖作用，能提高造血干細胞集落因子的水平，間接促進骨髓造血干細胞和粒細胞的增殖；利血生具有促進細胞氧化還原作用，用于治療放、化療引起的白細胞減少癥等；鯊肝醇為甘油合成藥，具有白細胞增生作用；維生素B4是核酸的活性部分，參與生物體內(nèi)代謝功能，有助于細胞生成。但此類升白細胞藥物并不直接刺激中性粒細胞祖細胞分化，所以效果較緩慢。

1.3.3ATD致粒細胞缺乏患者所有患者在診斷粒缺后均應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，住院治療。治療包括單間保護隔離（如有條件應(yīng)入住無菌層流病房，可減少患者感染機會），在血培養(yǎng)結(jié)果明確之前即須經(jīng)驗性使用廣譜抗生素抗感染，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療和β受體阻滯劑普萘洛爾治療。此外，由于硫脲類藥物之間存在交叉過敏現(xiàn)象，因此發(fā)生粒缺的患者不能再次試用任何硫脲類抗甲狀腺藥物[6]。

1.3.3.1關(guān)于G-CSF治療G-CSF是一種多肽的細胞生長因子，可特異地調(diào)節(jié)粒細胞的增殖與分化，增強成熟粒細胞的功能，廣泛的用于各種原因引起的粒細胞減少，且較為安全有效。關(guān)于G-CSF的劑量，目前并無統(tǒng)一標準。用量范圍可在75～300 μg，1次/d。應(yīng)用G-CSF后，需每24 h監(jiān)測外周血白細胞及粒細胞計數(shù)。療程與白細胞下降的程度有關(guān)，一般需給藥到粒細胞計數(shù)完全恢復(fù)正常后停藥[13]。

1.3.3.2關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療目前尚有爭議。有主張應(yīng)用者認為糖皮質(zhì)激素可減輕免疫反應(yīng)物對粒細胞系祖細胞的抑制和中毒癥狀，且能促進骨髓中性粒細胞向外周釋放，可在應(yīng)用廣譜抗生素的前提下使用。如蔡曉頻等[6]用起始劑量為潑尼松30～40 mg/d或氫化可的松200 mg/d，病情穩(wěn)定后漸減量至停用。如有繼發(fā)霉菌感染者，使用抗霉菌藥氟康唑。不主張應(yīng)用者[13]認為糖皮質(zhì)激素雖也能改善粒細胞減少的狀況，但與G-CSF相比，單獨應(yīng)用時效果不肯定。且在ATD誘導的粒細胞缺乏合并感染時，糖皮質(zhì)激素可能導致感染擴散，風險較大。

2中醫(yī)治療

2.1專家經(jīng)驗

2.1.1益氣補血解氏[14]認為，抗甲狀腺藥物引起的白細胞減少癥，結(jié)合甲亢整個的發(fā)生發(fā)展過程，常辨證為寒涼藥物損傷脾胃，使氣血生化乏源，因而氣血不足，以致白細胞數(shù)減少。因此用益氣生血法為其正治。故臨床常在辨證用藥的基礎(chǔ)上合用八珍湯加減，以使氣旺血生，療效滿意。孟氏認為抗甲狀腺藥物所致的白細胞減少屬中醫(yī)“虛勞”范疇，主要因心脾兩虛、氣血不足所致，以八珍湯加味（八珍湯+黃芪+阿膠、雞血藤、女貞子、龜板膠）聯(lián)合西藥利血生治療，與單用利血生組對照，治療組療效顯著優(yōu)于對照組[15]。孫氏[16]以益氣升白湯（八珍湯加減：黃芪30 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，當歸15 g，雞血藤20 g，熟地20 g，枸杞子15 g，茯苓12 g，甘草6 g，大棗10枚）為主，中西醫(yī)結(jié)合（結(jié)合升白胺片、維生素B4）治療Graves病患者服抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)的粒細胞減少癥30例，亦取得顯著療效。也有臨床報道應(yīng)用黃芪注射液、生脈注射液及參麥注射液等[17][18]靜脈制劑益氣生血，結(jié)果亦證實可防止和糾正由抗甲狀腺藥物引起的白細胞減少。

2.1.2養(yǎng)陰補血馮氏[19]認為甲亢治療過程中出現(xiàn)白細胞減少，應(yīng)歸屬于中醫(yī)“腎陰虛”范疇。其病機分析為腎陰不足，髓減骨弱，骨骼失養(yǎng)；而腎主骨，腎陰虧虛，虛熱內(nèi)生進而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。治療的基本方法為滋補腎陰；代表方劑為六味地黃丸。其以六味地黃丸聯(lián)合維生素B4治療甲亢患者治療過程中出現(xiàn)的白細胞減少，與對照組僅服維生素B4比較，證實加用六味地黃丸更為安全、有效。王氏[20]治療甲亢患者應(yīng)用ATD后出現(xiàn)白細胞減少癥23例，在對照組應(yīng)用西藥利血生、肌苷升白細胞的基礎(chǔ)上，對治療組加用參芪片（由人參、黃芪、當歸、枸杞子、澤瀉、熟地黃、鹿角膠、菟絲子、天麻等組成）補腎益精生血，治療組顯效率和總有效率均優(yōu)于對照組。林氏[21]亦認為，甲亢病人稟賦不足，潛在肝腎陰虛，此是本病發(fā)病的內(nèi)在或先天遺傳因素；而精神因素如盛怒、緊張、憂慮等因素引起其氣滯、火熱、痰瘀之癥相互交結(jié)而成甲亢。當并發(fā)白細胞減少癥時，肝腎之陰津、營血、精髓之不足顯得更突出，古人認為“腎主骨生髓，藏精”、“血為精所化”，“肝藏血”，“肝腎同源”。今人認為腎與造血關(guān)系最為密切。補腎藥可促進造血干細胞的增殖，有利于血細胞的生成，故用大菟絲子飲加減（組成：菟絲子、女貞子、枸杞子、熟地、何首烏、山萸肉、旱蓮草、桑椹、補骨脂、肉蓯蓉、雞血藤）滋養(yǎng)肝腎，填精補血，治療甲亢者服他巴唑后出現(xiàn)的白細胞減少，療效滿意。

2.2中藥提取物治療張氏等[22]報道以地榆升白片（地榆提取物）治療抗甲狀腺藥物致白細胞減少安全有效，證實了地榆升白片可以刺激骨髓造血，改善骨髓象，還可以促進骨髓微循環(huán)，改善造血微環(huán)境，升高白細胞作用確切。李氏等[23]認為《本經(jīng)》記載女貞子“味苦平，主補中，安五臟，養(yǎng)精神，除百病”，現(xiàn)代研究亦證實其能從調(diào)節(jié)免疫、細胞轉(zhuǎn)化增殖等多個方面使白細胞計數(shù)上升，故用扶正女貞素片（女貞子提取物）與利血生對照治療甲亢患者服用抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)的白細胞減少，結(jié)果顯示兩組白細胞計數(shù)恢復(fù)情況無明顯差別，但治療組白細胞計數(shù)恢復(fù)至正常的時間明顯短于對照組，可縮短病程，減輕患者負擔。

3展望

綜上所述，抗甲狀腺藥物致白細胞減少時，西醫(yī)治療不需辨證，但缺乏十分有效的治療手段，而一旦出現(xiàn)粒細胞缺乏，應(yīng)用G-CSF等藥物療效確切。而中醫(yī)采取辨證論治的手段，能為抗甲狀腺藥物所致白細胞減少的患者提供個體化的治療方案，預(yù)防或減少抗甲狀腺藥物的副作用。但目前仍存在試驗設(shè)計不夠科學、循證證據(jù)不夠充分、基礎(chǔ)研究不夠深入等問題，推廣難度較大，仍需要大量臨床科學數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)研究支撐，才能更有利于抗甲狀腺藥物的安全應(yīng)用，亦更有利于甲亢患者的疾病康復(fù)。

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（收稿日期：2012-10-22）