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    肺癌組織表皮生長因子受體與RAS/MARK信號通路活化蛋白ERK1/2表達的相關(guān)性及其臨床意義

    2013-12-25 01:43:48李龍張紅唐發(fā)兵楊蘭生
    東南大學學報(醫(yī)學版) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:活化染色標本

    李龍,張紅,唐發(fā)兵,楊蘭生

    (1.蘭州大學第一醫(yī)院呼吸科,甘肅蘭州 730000;2.甘肅省第二人民醫(yī)院急診科,甘肅蘭州 730000;3.蘭州大學第一醫(yī)院病理科,甘肅蘭州 730000)

    肺癌是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病。近年來世界各國肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,而這種疾病的發(fā)病機制目前尚不完全明了。本研究擬通過對表皮生長因子受體(EGFR)、RAS/MARK信號通路活化蛋白ERK1/2在肺部正常組織和惡變組織中表達的研究,探討EGFR、ERK1/2在肺癌發(fā)病機制中的可能作用。

    1 材料和方法

    1.1 標本來源

    選用蘭州大學第一醫(yī)院2008年10月至2011年12月間胸外科手術(shù)及呼吸內(nèi)科纖維支氣管鏡活檢肺癌組織標本36份,均經(jīng)病理組織學檢查確診;男22例,女14例,年齡34~78歲,平均58歲;其中鱗癌17例,腺癌9例,小細胞癌10例,均為未接受化療、放療或其他抗癌治療的初治病例。同時各取同一病人距癌變組織>5 cm的外周非惡變組織1份共計36份。另取非惡性肺組織標本14份,其中普通炎癥5例,正常肺組織9例,男10例,女4例,年齡32~71歲,平均56歲。標本經(jīng)福爾馬林固定,常規(guī)脫水包埋,5 μm連續(xù)切片,分別行常規(guī)HE染色和免疫組化染色。

    1.2 主要試劑

    LSAB試劑盒購自丹麥DAKO公司;抗體EGFR和ERK1/2均購自Santa Cruz Biotechnology Inc(北京中山生物技術(shù)有限公司分裝),工作濃度分別為1∶120和1∶100;3,3'二氨基聯(lián)苯胺(DAB)購自華美公司;稀釋緩沖液為0.05 mol·L-1TBS(pH 7.4)。

    1.3 方法

    免疫組化(LSAB法)染色參照試劑盒說明進行。

    1.4 染色判定

    光鏡下隨機觀察8個高倍視野,記錄4個高倍視野中染色陽性細胞的百分率。采用單盲法閱片,顯微鏡下細胞膜呈棕褐色或細胞質(zhì)呈棕黃色細顆粒狀為表達陽性細胞,被染色的細胞數(shù)≥整個細胞數(shù)的25%定為陽性,<25%定為陰性。

    1.5 統(tǒng)計學處理

    采用SPSS 12.0軟件包進行χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié) 果

    14例非惡性肺組織中僅1例EGFR弱陽性表達,ERK1/2無表達,肺癌組織及遠癌肺組織 EGFR和ERK1/2表達均較高,與非惡性肺組織相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),詳見表1和圖1~4。

    表1 不同組織中EGFR、ERK1/2表達情況比較 份

    圖1 EGFR在肺腺癌中的表達 HE×200

    圖2 EGFR在慢性炎肺組織中的表達 HE×200

    圖3 ERK1/2在肺腺癌中的表達 HE×200

    圖4 ERK1/2在慢性炎肺組織中的表達 HE×200

    36例肺癌標本中,26例非小細胞肺癌標本的EGFR陽性率(21/26,80.8%)顯著高于10例小細胞肺癌標本(2/10,20.0%)(P<0.05)。ERK1/2陽性率與肺癌類型無明顯關(guān)系,非小細胞肺癌標本為65.4%(17/26),小細胞肺癌標本為80.0%(8/10),兩者比較,P >0.05。

    36例肺癌標本中,EGFR與ERK1/2共陽性21例(占58.3%),共陰性10例(27.8%),兩者表達有明顯相關(guān)性,r=0.551,P <0.01。

    3 討 論

    已經(jīng)證實,EGFR家族與配體結(jié)合后,激活其酪氨酸激酶,使自身酪氨酸殘基磷酸化,進一步促發(fā)一系列生物學效應,如細胞分裂與增殖等[1-2]。異常表達的EGFR常與許多增生性疾病如實體腫瘤(多見于非小細胞肺癌等)相關(guān),通常提示疾病的預后不良[3]。本研究顯示,在癌變組織以及遠癌肺組織中,EGFR陽性表達率較高,與非惡性肺組織差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),這與EGFR基因突變密切相關(guān)[4]。

    本研究36例肺癌標本中,非小細胞肺癌EGFR陽性表達率顯著高于小細胞肺癌,與文獻報道的EGFR主要在腺、鱗癌中陽性率高,而小細胞肺癌EGFR大多為陰性相一致,說明EGFR與非小細胞肺癌關(guān)系更為密切。

    為進一步揭示肺癌發(fā)生的機制,本研究通過各組標本中ERK1/2的表達來檢測RAS/MARK信號通路活化狀況。RAS/MARK信號通路是EGFR活化的一條重要信號轉(zhuǎn)導通路,ERK1/2蛋白是這條通路上的關(guān)鍵蛋白,ERK1/2通過一系列磷酸化后,可以將多種細胞外刺激產(chǎn)生的信號從細胞膜傳遞到細胞核內(nèi),調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和凋亡[5-6]。免疫組化檢測到ERK1/2蛋白通常表示RAS/MARK信號通路的活化。本研究發(fā)現(xiàn)遠癌肺組織中有ERK1/2蛋白的高表達(且與肺癌組比較差異無統(tǒng)計學意義),提示這些遠癌肺組織中有RAS/MARK信號通路的活化。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),ERK1/2表達與肺癌組織學類型無明顯相關(guān)性,從而提示RAS/MARK信號通路活化在肺癌病變中可能是普遍的。

    同時本研究顯示,EGFR陽性的肺癌組織中常有較高ERK1/2基因的表達,兩者之間有顯著相關(guān)性(r=0.551)。有研究發(fā)現(xiàn)63%的高表達EGFR的肺癌細胞可檢測到基因突變。研究表明,細胞EGFR高表達時,常同時合并其它基因的異常。EGFR高表達的肺癌細胞常合并有ERK1/2基因突變,兩者同時表達促進了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[7]。還有研究[8-9]表明,ERK信號通路參與腫瘤血管生成,促進惡性腫瘤細胞的侵襲。推測可能ERK1/2基因的突變與造成EGFR基因的重排有關(guān),從而使EGFR在細胞膜表面表達增多,但具體機制有待進一步探索。

    本研究表明,鑒于小細胞肺癌與非小細胞肺癌EGFR表達水平的顯著差異,因此,可通過測定癌組織中EGFR表達水平以幫助一些病理學難以分類的肺癌進行分型;同時,對于 ERK活性增高的腫瘤,利用RNA干擾技術(shù)剔除ERK,降低ERK蛋白表達,或利用MEK抑制劑抑制ERK活性,控制ERK過度磷酸化,均能抑制腫瘤細胞生長;以ERK為靶點可開發(fā)對抗腫瘤藥物,為預防和治療惡性腫瘤提供新思路。

    [1] JOSEPH S.Cell signaling by receptor tyrosine kinases[J].Cell,2000,103(2):211.

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    [3]SWINSON D E,COX G,JONES J L,et al.Activated epidermal growth factor receptor correlates with a poor prognosis in epidermal growth factor receptor[J].Proc Am Aoc Clin Oncol,2002,21:303a.

    [4]DAPHNE W B,THOMAS J L,SARA M H,et al.Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(31):8081-8092.

    [5]CORONA G,DEIANA M,INCANI A,et al.Hydroxytyrosol inhibits the proliferation of human colon adenocarcinoma cells through inhibition of ERK1/2 and cyclin D1[J].Mol Nutr Food Res,2009,53(7):897-903.

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    [9]YANG Y H,WANG Y,LAM K S,et al.Suppression of the Raf/MEK/ERK signaling cascade and inhibition of angiogenesis by the carboxyl terminus of angiopoietin-like protein 4[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(5):835-840.

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