源于大型真菌的小分子抗腫瘤化合物研究進(jìn)展

劉 坤，王俊麗 ，李會宣，賈艷菊，楊 虹

1河北經(jīng)貿(mào)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，石家莊050061;2 中央民族大學(xué)生命與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，北京100081

大型真菌是一個古老的生物，種屬繁多，據(jù)Hawksworth(2001)估計全球約有大型真菌150000種，被描述的約20000 種［1，2］，我國大型真菌約1 萬余種，已被描述的約3800-4000 種［3］。我國大型真菌的藥用歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》均記載了真菌的藥用價值，其中靈芝(Ganderma lucidum)、茯苓(Poria cocos)和豬苓(Grifola umbellata)等被用于癌癥的治療［4］。抗癌真菌的現(xiàn)代文獻(xiàn)始于1903 年，對真菌抗腫瘤作用的大規(guī)模研究始于二十世紀(jì)60 年代［5，6］，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)約650 種擔(dān)子菌具有抗腫瘤活性［7］。真菌的抗腫瘤物可分為兩大類，大分子物質(zhì)和小分子物質(zhì)，大分子物質(zhì)主要是多糖和與蛋白相連的多糖，小分子主要有酚類化合物、聚酮類化合物、萜類化合物和甾體等，它們可進(jìn)入細(xì)胞膜，作用于特定的代謝途徑［4，8］。

1 抗腫瘤小分子化合物

1.1 萜類

1.1.1 單萜

Sontag 等［9］從圓瘤孢多孔菌(Bondarzewia montana)中分離得到的montadial A(1)是具細(xì)胞毒活性的單萜，它對小鼠淋巴性白血病細(xì)胞L1210 和早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞HL-60 的IC50(半數(shù)抑制濃度)分別為10 μg/mL 和5 μg/mL。

1.1.2 倍半萜

McMorris 等［10］從發(fā)光杯傘(Clitocybe illudens)中分離到未知的抗生素，后被鑒定為illudin M(2)和illudin S(3)，它們對多種腫瘤細(xì)胞有非常好的抑制作用;其半合成的化合物acylfulvene(4)在體內(nèi)的抑制作用大大提高;由illudin M 和illudin S 派生的illudin 毒素類似物HMAF(6-hydroxymethylacylfulvene)(5)可望成為一個新的抗癌藥物，臨床試驗證明它對多種腫瘤細(xì)胞有效［11-13］。St?rk 等［14］從北方小香菇(Lentinellus ursinus)中分離出的倍半萜lentinellic acid(6)具有細(xì)胞毒活性。Lorenzen 等［15］從Panus sp.分離出了兩個caryophyllane 型倍半萜naematolin(7)和naematolon(8)，其中naematolon 的細(xì)胞毒活性是naematolin 的5 倍，naematolon 可通過抑制胸腺嘧啶加入到DNA 而抑制人食管癌細(xì)胞Eca-109 的增殖，其IC50值為2 μg/mL。Fabian 等［16］從Radulomyces confluens 中分離得到的倍半萜radulone A(9)有較強的抗腫瘤活性。Reina 等［17］從Coprinopsis episcopalis 中分離出了4 個有細(xì)胞毒作用的類似物:illudins I(10)、illudins I2(11)、illudins J(12)和illudins J2(13)。馬文哲等［18］從網(wǎng)紋斑褶菇(Panaeolus retirugis)固體培養(yǎng)的菌絲體中分離出的paneolic acid(14)對HL-60 細(xì)胞顯示一定的細(xì)胞毒活性，其IC50為18.9 μg/mL。Opatz 等［19］從Creolophus cirrhatus 中分出了五種norhirsutanes，被命名為creolophins A-E，其中creolophins E(15)和在純化過程中合成的二聚體neocreolophin(16)具有細(xì)胞毒活力。王雅琪等［20］從金針菇(Flammulina velutipes)固體培養(yǎng)物中分離的倍半萜Enokipodin J(17)2，5-cuparadiene-1，4-dione(18)，enokipodins B(19)，enokipodins D(20)都有抗人肝癌細(xì)胞HepG2、人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7、人肺癌細(xì)胞 A549、人胃癌細(xì)胞SGC7901 的活性，其IC50范圍為22. 9～90. 9 μg/mL。

1.1.3 二萜

Mazura 等［21］從花臉香蘑(Lepista sordida)菌株發(fā)酵液分離出了二萜骨架化合物lepistal(21)和lepistol(22)，lepistal 在濃度為0. 2 μg/mL 時，能使20%的HL-60 細(xì)胞分化為單核粒細(xì)胞及18%的人急性白血病細(xì)胞U 937 細(xì)胞分化為單核細(xì)胞;lepistol 在濃度為20 μg/mL 時能使30%的HL-60 細(xì)胞分化，在10 μg/mL 時能使14%的U 937 細(xì)胞分化。

1.1.4 三萜

陳春雄［22］從牛樟芝(Antrodia camphorata)中分離的化合物zhankuic acids A(23)和zhankuic acids C(24)對鼠白血病細(xì)胞P-388 的IC50為1.8 和5.4 μg/mL;zhankuic acids A、zhankuic acids C 和methyl antcinate B(25)對結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌和肺癌細(xì)胞株有特異細(xì)胞毒性，IC50范圍為22.3～75.0 μM［23］;另外Yeh 等［24］從樟芝中分出的antcin A(26)、antcin C(27)、dehydroeburicoic acid(28)、15a-Acetyldehydrosulphurenic acid(29)、eburicoic acid(30)和eburicol(31)對多種腫瘤細(xì)胞有抗性。Toth 等［25］報道從靈芝菌絲體中提取的具有細(xì)胞毒活性的三萜類化合物ganoderic acid W(32)、ganoderic acid X(33)和ganoderic acid Y(32～34)，它們能明顯抑制小鼠肝肉瘤(HTC)細(xì)胞的增殖;Lin 等［26］從靈芝子實體中分離到靈芝醛A(35)和雙氫靈芝醛A(36)，它們對人肝癌細(xì)胞PLC/PRE/5 和人口腔表皮樣癌細(xì)胞KB 有較強的抑制作用，ED50(半數(shù)有效量)范圍為1～11 μg/mL;Gao 等［27］從靈芝中分離出的lanostante 型三萜醛lucialdehydes A-C(37～39)，對小鼠肺癌LLC 細(xì)胞株、小鼠纖維肉癌Meth-A 細(xì)胞株、人乳腺癌T-47D 細(xì)胞和肉瘤S-180 細(xì)胞株都有抑制作用，其中l(wèi)ucialdehydes C(39)的細(xì)胞毒活性最強，對4 種腫瘤細(xì)胞的ED50分別為10.7、4.7、7.1 和3.8 μg/mL;Tang 等［28］報道從靈芝中分離的ganoderic acid T(40)可造成線粒體功能的紊亂和p53 蛋白的表達(dá)，從而造成肺癌細(xì)胞95-D 的凋亡;Yue 等［29］報道從靈芝中分離的Ganoderic acid F、K、B、D 和AM1(41～45)可抑制人宮頸癌細(xì)CCL-2 增殖，其IC50分別為19. 5、15. 1、20. 3、17. 3 和19. 8 μM。Ukiya等［30］從茯苓中分出了3，4-secolanostane 型三萜poricoic acid G(46)和poricoic acid H(47)，poricoic acid G 對HL-60 有顯著的細(xì)胞毒活力，其GI50(半數(shù)生長抑制濃度)為39.3 μM。Handa 等［31］從樺褐孔菌(Inonotus obliquus)中分離了3 個三萜化合物spiroinonotsuoxodiol(48)、inonotsudiol A (49)和inonotsuoxodiol A(50)，其中，spiroinonotsuoxodiol 為新骨架，這三種化合物對P388 細(xì)胞、L1210 細(xì)胞、HL-60細(xì)胞和KB 細(xì)胞都有一定的抗性。

1.2 甾體

Ohsawa 等［32］從豬苓中提取的polyporusterone A-G(51～57)對L1210 細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，IC50范圍為10～64 μg/mL，其中polyporusterone A 和polyporusterone B 對2，2'-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(AAPH)誘導(dǎo)紅細(xì)胞的溶解有抑制作用［33］。Valisolalao 等［34］從彩絨革蓋菌(Trametes versicolor)中分離出含有細(xì)胞毒活性的多氧麥角甾3β，5α，9α-trihydroxyergosta-7，22-dien-6-one(58)和3β，5α，9α-trihydroxy-6β-methoxyergosta-7，22-diene (59 )。 Mizushina 等［35］從靈芝中分離的cerevisterol(60)、Lucidenic acid O(61)和Lucidenic lactone(62)有抗腫瘤活性，化合物60 有抑制DNA 聚合酶α 的活性，61和62 有抑制DNA 聚合酶α 和β 的活性。從冬蟲夏

草(Cordyceps sinensis)中分離的5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-ol(63)、5，8-epidioxy-24(R)-methylcholesta-6，22-dien-3β-D-glucopyranoside(64)、5，6-epoxy-24(R)-methylcholesta-7，22-dien-3β-ol(65)有抗腫瘤活性［8，34，36］。從灰樹花和巴西蘑菇(Agaricus blazei)中分離的ergosterol(66)，從灰樹花、樹舌(Ganoderma applanatum)、新日本靈芝(Ganoderma neojaponicum)中分離的ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one(67)具有環(huán)化酶抑制作用［8，37，38］，它們可通過激活半胱天冬酶而促進(jìn)HepG2 細(xì)胞的凋亡［39］。

1.3 酚類和苯并吡喃酮類成分

Liberra 等［40］從柏樹火焰層孔菌(Pyrofomes demidoffii)中分離出高度氧化的化合物fomecin A(48)和fomecin B(49)，其中fomecin B 對HeLa 細(xì)胞和人羊膜FL 細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，其IC50分別為20和7 μg/mL。丁智慧等［41］從地花菌(Albatrellus confluens)中提取分離到一個新骨架類型化合物Albaconol(50)，它對人白血病細(xì)胞K562、人乳腺癌細(xì)胞Bcap-37、人胃癌細(xì)胞BGC-823 和A549 細(xì)胞的IC50分別為2.42、1.88、1.04 和1.18 μg/mL;在體外實驗中，albaconol 在劑量為0.87、1.73 和3.46 mg/kg時對S180 的抑瘤率分別為28.2%、43.2%和47.4%，對小鼠肝癌H22 細(xì)胞的抑瘤率分別為15.6%、22.4%和37.8%［42］。莫順燕等［43］從火木層孔菌(Phellinus igniarius)中分離的化合物hispolon(47)和桑黃素C(47)對MCF-7 細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞BeL-7402 有較好的細(xì)胞毒活性，hispolon 對兩種腫瘤細(xì)胞的IC50分別為5.57 和8.41 μg/mL，桑黃素C 對兩種腫瘤細(xì)胞的IC50分別為4.55 和3.71 μg/mL。劉非燕等［44］從白黃粘蓋牛肝菌(Suillus placidus)分離的Suillin(73)有誘導(dǎo)人類肝癌細(xì)胞株(HepG2、Hep3B、SK-Hep-1)、乳腺癌細(xì)胞(Bcap、MCF-7)、白血病細(xì)胞(K562)和結(jié)腸癌細(xì)胞(SW620)凋亡的活性，其IC50均小于10 μM。吳長生等［45］從鮑氏針層孔菌(Phellinus baumii)分離到化合物phellibaumins A-E(74～78)、interfungin B(79)、phelligridin H(80)、methylphelligrin(81)、epi-methylphelligrin A(82)、methylphelligrin B(83)、epi-methylphelligrin B(84)、phelligrin A(85)和epi-phelligrin A(86)，它們有阻礙人前列腺癌細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的活力，其IC50分別為52. 96、41. 40、62. 28 、74. 62、52.92、71.19、84.90、36.44(81 和82)、22.46(83 和84)、54.50(85 和86)μM。Ye 等［46］從地花菌中分離的grifolin(87)強烈抑制鼻咽癌細(xì)胞(CNE1、MCF-7)、HeLa 細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞(SW480)、白血病細(xì)胞(K562)、人淋巴瘤Raji 細(xì)胞和B95-8 細(xì)胞的生長，IC50分別為24、30、33、27、18、27 和24μM;grifolin可活化轉(zhuǎn)錄因子p53，上調(diào)DAPK1 表達(dá)，有效促進(jìn)ERK1/2 與DAPK1 蛋白間相互作用，抑制ERK1/2的核積聚，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;grifolin 還可調(diào)節(jié)ERK1/2 激酶活性，靶向ERK1/2-DAPK1-p21 通路，活化p21，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G0/G1 期阻滯［47，48］。Song等［49］從假美牛肝菌(Boletus pseudocalopus)甲醇提取中分離了三個新grifolin 衍生物(89～90)，它們對A549 細(xì)胞和小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16F1 都有細(xì)胞毒活性，其IC50的范圍是3.5～9.0 μg/mL。

1.4 醌類

Tringali 等［46，［50］從Sarcodon leucopu 分離出的對聯(lián)三苯類化合物2'，3'-diacetoxy-3，4，4″，5'，6'-pentdhydroxy-p-terphenyl(91)具有抗KB 細(xì)胞活性，ED50為22 μg/mL。從貝殼狀革耳菌(Panus conchatus)中分離的panepoxydone(92)，從炭角菌(Xylaria strain)中分離的cycloepoxydon(93)，從棒柄杯傘(Clitocybe clavipes)中分離的clavilactones CB(94)、clavilactones CD(95)和clavilactones CA(96)，從雙孢菇中分離的490 Quinone(97)，從樺滴孔菌(Piptoporus betulinus)中分離的(E)-2-(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl)-hydroquinone(98)，都有抗腫瘤活性［51］。

1.5 脂肪酸

Kawagishi 等［52］從猴頭菇(Hericium erinaceus)中得到了一個新穎的脂肪酸，8-oxo-9，10-dihydroxy-9(Z)-octadecenoic acid(99)，該化合物對Hela 細(xì)胞有抑制作用。Gao 等［53］從靈芝中分離的十九烷酸(100)和順式-9-十九烯酸(101)有誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞凋亡的活性。

1.6 其他化合物

Takahashi 等［54］從黑斑絨蓋牛肝菌(xerocomus nigromaculatus)中分離得到一種具有強抗腫瘤活性的化合物1-beta-D-arabinofuranosylcytosine(102)，它對P388 細(xì)胞的IC50為0. 004 μg/mL。Takahashi等［55］從卷緣齒菌(Hydnum repandum)中分離的化合物repandiol(103)對多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒活力。Gehrt 等［56］從明亮松氏孔菌(Junghuhnia nitida)中分離出的nitidon(104)有細(xì)胞毒活性，并可在毫摩爾濃度使腫瘤細(xì)胞發(fā)生形態(tài)和生理上的改變，nitidon 在0.46 μM 可使25%-30%的HL-60 細(xì)胞成為類似粒-單核細(xì)胞集落形成細(xì)胞(granulocyte-monocyte-like cells)，并使20%的U-937 細(xì)胞成為monocyte-like cells。Yoshkawa 等［57］從硫磺孔菌雞冠變種(Laetiporus sulphureus var. miniatus)提取出egonol(105)、demethoxyegonol(106)和egonol glucoside(107)，它們對人胃癌細(xì)胞Kato III 都表現(xiàn)出抗性，其IC50分別為28. 8、27. 5 和24. 9 μg/mL。León等［58］從謙遜栓菌(Trametes menziesii)中分離出了神經(jīng)酰胺trametenamides A(108)和trametenamides B(109)，乙?；膖rametenamides A 對人皮膚黑色素瘤細(xì)胞SK-MEL-1 有較好的細(xì)胞毒活力，IC50為8 μM，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的機制是DNA 斷裂，多聚(ADP-核糖)聚合酶裂解和凋亡蛋白(procaspase-9 和procaspase-8)的增加。Clericuzio 等［59］從黃粘銹傘(Pholiota spumosa)中分離出的2-hydroxyputrescine-1，4-dicinnamamide(110)和pholiotic acid(111)，都有一定的細(xì)胞毒活力。鄭永標(biāo)等［［60］從巴西革耳(Lentinus striguellus)中分離的striguellone A(112)有引起HeLa 細(xì)胞凋亡的活性，MTT 試驗表明該化合物有較好的細(xì)胞毒活性，對HeLa 細(xì)胞的IC50為38.9 μM。Das 等［61］從冬蟲夏草中分離的蟲草素(3'-deoxyadenosine)(113)有抗腫瘤活性。

2 結(jié)語

綜上所述，大型真菌中的多種小分子化合物具有抗瘤作用，因此，我們應(yīng)加強小分子化合物的提取、分離和藥理等研究，從中發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤活性物質(zhì)，擴大藥源。越來越多的真菌學(xué)家、化學(xué)家、藥學(xué)家和醫(yī)學(xué)家的加入將大大加快這一進(jìn)程。高等真菌不僅可以直接用子實體作為研究材料，而且可以收藏菌種，很多種類可以發(fā)酵培養(yǎng)，一旦發(fā)現(xiàn)有應(yīng)用價值的化合物，就有可能通過發(fā)酵解決工業(yè)化生產(chǎn)的資源來源問題。此外，與其他生物資源相比，大型真菌的研究工作相對較少，許多珍貴具有抗腫瘤活性的大型真菌的化學(xué)成分和生物活性研究還未被涉及，有待進(jìn)一步研究和挖掘，且從大型真菌中尋找抗腫瘤活性化合物具有廣闊的前景，有待深入研究。

1 Hawksworth DL.Mushrooms:the extent of the unexplored potential.Int J Med Mushrooms，2001，31:333-337.

2 Mueller GM Schmit JP. Fungal biodiversity:what do we know?What can we predict. Biodivers Conserv，2007，16:1-5.

3 Mao XL (卯曉嵐).The Macrofungi in China (中國大型真菌). Zhengzhou:Henan Science and Technology Press，2000.1.

4 Mahajna J，et al.Pharmacological values of medicinal mushrooms for prostate cancer therapy:the case of Ganoderma lucidum.Nutr Cancer，2009，61:16-26.

5 Ren G (任剛).Studies on evaluation of antitumor-activity of polypores and the isolation，structure elucidation of and molecular mechanisms of apoptosis in HeLa induced by antitumor-active substance from Grifola Gigantea (Pers.)Karst.Hangzhou:Zhejiang University (浙江大學(xué))，PhD.2006.

6 Shen LL(沈玲玲)，Huang XX (黃幸纖).Screening on the resources of antitumor fungi to be used as drug.Resource Development ＆ Market (資源開發(fā)與市場)，1997，13:203-205.

7 Wasser SP. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides. Appl Microbiol Biotechnol，2002，60:258-274.

8 Zaidman BZ，et al.Medicinal mushroom modulators of molecular targets as cancer therapeutics. Appl Microbiol Biotechnol，2005，67:453-468.

9 Sontag B，et al. Montadial A，a cytotoxic metabolite from Bondarzewia montana.J Nat Prod，1999，62:1425-1426.

10 McMorris TC Anchel M.The structures of the basidiomycete metabolites illudin S and illudin M. J Am Chem Soc，1963，85:831-832.

11 Kelner MJ，et al.Characterization of acylfulvene histiospecific toxicity in human tumor cell lines. Cancer Chemoth Pharm，1997，41:237-242.

12 Wiltshire T，et al.BRCA1 contributes to cell cycle arrest and chemoresistance in response to the anticancer agent irofulven.Mol Pharmacol，2007，71:1051-1060.

13 Anchel M，Hervey A Robbins WJ.Antibiotic substances from basidiomycetes VII.Clitocybe illudens.Proc Natl Acad Sci U S A，1950，36:300-305.

14 St?rk A，et al.Lentinellic acid，a biologically active protoilludane derivative from Lentinellus species (Basidiomycetes).Zeitschrift Fur Naturforschung Section C-A Journal of Biosciences，1988，43:177-183.

15 Lorenzen K，et al.Two inhibitors of platelet aggregation from a Panus species (Basidiomycetes).Zeitschrift Fur Naturforschung Section C-A Journal of Biosciences，1994，49:132-138.

16 Fabian K，et al. Five new bioactive sesquiterpenes from the fungus Radulomyces confluens (Fr.)Christ. Zeitschrift fur Naturforschung Teil C Biochemie Biophysik Biologie Virologie，1998，53:939-945.

17 Reina Ma，et al.Four illudane sesquiterpenes from Coprinopsis episcopalis.Phytochemistry，2004，65:381-385.

18 Ma WZ，et al.Two new biologically active illudane sesquiterpenes from the mycelial cultures of Panaeolus retirugis.J Antibiot，2004，57:721-725.

19 Opatz T，et al.The creolophins:a family of linear triquinanes from Creolophus cirrhatus (Basidiomycete). Eur J Org Chem，2007，33:5546-5550.

20 Wang Y，et al.Bioactive sesquiterpenoids from the solid culture of the edible mushroom Flammulina velutipes growing on cooked rice.Food Chem，2012，132:1346-1353.

21 Mazura X，et al. Two new bioactive diterpenes from Lepista sordida.Phytochemistry，1996，43:405-407.

22 Chen CH，et al. New steroid acids from Antrodia cinnamomea，a fungal parasite of Cinnamomum micranthum.J Nat Prod，1995，58:1655-1661.

23 Yeh CT，et al.Cytotoxic triterpenes from Antrodia camphorata and their mode of action in HT-29 human colon cancer cells.Cancer Letters，2009，285:73-79.

24 Yeh CT，et al.Cytotoxic triterpenes from Antrodia camphorata and their mode of action in HT-29 human colon cancer cells.Cancer Lett，2009，285:73-79.

25 O.Toth J，et al.Les ac ides ganoderiques tàz :triterpenes cytotoxiques de Ganoderma lucidum (Polyporacée). Tetrahedron Letters，1983，24:1081-1084.

26 Lin CN，et al.Novel Cytotoxic Principles of Formosan Ganoderma lucidum.J Nat Prod，1991，54:998-1002.

27 Gao JJ，et al.New triterpene aldehydes，lucialdehydes A—C，from Ganoderma lucidum and their cytotoxicity against murine and human tumor cells. Chem Pharm Bull(Tokyo)，2002，50:837-840.

28 Tang W，et al. Ganoderic acid T from Ganoderma lucidum mycelia induces mitochondria mediated apoptosis in lung cancer cells.Life Sci，2006，80:205-211.

29 Yue QX，et al.Effects of triterpenes from Ganoderma lucidum on protein expression profile of HeLa cells. Phytomedicine，2010，17:606-613.

30 Ukiya M，et al.Inhibition of tumor-promoting effects by poricoic acids G and H and other lanostane-type triterpenes and cytotoxic activity of poricoic acids A and G from Poria cocos.J Nat Prod，2002，65:462-465.

31 Handa N，et al. An unusual lanostane-type triterpenoid，spiroinonotsuoxodiol，and other triterpenoids from Inonotus obliquus.Phytochemistry，2010，71:1774-1779.

32 Ohsawa T，et al.Studies on constituents of fruit body of Polyporus umbellatus and their cytotoxic activity. Chem Pharm Bull (Tokyo)，1992，40:143-147.

33 Lee WY，et al.Cytotoxic activity of ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one from the sclerotia of Polyporus umbellatus.Bulletin of the Korean Chemical Society，2005，26:1464-1466.

34 Valisolalao J，Luu B Ourisson G. Steroides cytotoxiques de Polyporus versicolor.Tetrahedron，1983，39:2779-2785.

35 Mizushina Y，et al. Lucidenic acid O and lactone，new terpene inhibitors of eukaryotic DNA polymerases from a basidiomycete，Ganoderma lucidum. Bioorg Med Chem，1999，7:2047-2052.

36 Rhee YH，et al.Inhibition of STAT3 signaling and induction of SHP1 mediate antiangiogenic and antitumor activities of ergosterol peroxide in U266 multiple myeloma cells. BMC Cancer，2012，doi:10.1186/1471-2407-12-28.

37 Zhang YJ，Mills GL Nair MG.Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa. J Agric Food Chem，2002，50:7581-7585.

38 Takaku T，Kimura Y Okuda H.Isolation of an antitumor compound from Agaricus blazei Murill and its mechanism of action.J Nutr，2001，131:1409-1413.

39 Zhao YY，et al. Ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one induces G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Bba-Gen Subjects，2011，1810:384-390.

40 Liberra K，et al.Fomecin B as a cytotoxic metabolite from the basidiomycete Tricholomopsis rutilans (Schaeff. ex. Fr.)Sing.Pharmazie，1995，50:370-371.

41 Ding ZH，Dong ZJ Liu JK.Albaconol，a novel prenylated resorcinol (=benzene-1，3-diol)from basidiomycetes Albatrellus confluens.Helvetica Chimica Acta，2001，84:259-262.

42 Liu MH，et al. Study on antitumor activity of albaconol extracted from Albatrellus confluens. Pharmacology and Clinics of Chinese Materia Medica (中藥藥理與臨床)，2005，21:14-16.

43 Mo SY.Chemical constituents of the medicinal fungus Phellinus Baumii.Beijing:Peking Union Medical College (中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué))，MSc.2003.

44 Liu FY，et al.Suillin from the mushroom Suillus placidus as potent apoptosis inducer in human hepatoma HepG2 cells.Chem Biol Interact，2009，181:168-174.

45 Wu CS，et al. Phenolic compounds with NF-κB inhibitory effects from the fungus Phellinus baumii. Bioorg Med Chem Lett，2011，21:3261-3267.

46 Ye M，et al. Grifolin，a potential antitumor natural product from the mushroom Albatrellus confluens，inhibits tumor cell growth by inducing apoptosis in vitro.FEBS Lett，2005，579:3437-3443.

47 Ye M，et al. Grifolin，a potential antitumor natural product from the mushroom Albatrellus confluens，induces cell-cycle arrest in G1 phase via the ERK1/2 pathway. Cancer Lett，2007，258:199-207.

48 Luo XJ，et al. Grifolin，a potent antitumour natural product upregulates death-associated protein kinase 1 DAPK1 via p53 in nasopharyngeal carcinoma cells.Eur J Cancer，2011，47:316-325.

49 Song J，Manir MM Moon SS.Cytotoxic grifolin derivatives isolated from the wild mushroom Boletus pseudocalopus (Basidiomycetes).Chem Biodivers，2009，6:1435-1442.

50 Tringali C，et al. Previously unreported p-terphenyl derivatives with antibiotic properties from the fruiting bodies of Sarcodonleucopus (Basidiomycetes). A two-dimensional nuclear magnetic resonance study. Can J of Chem，1987，65:2369-2372.

51 Ferreira ICFR，et al. Compounds from wild mushrooms with antitumor potential. Anticancer Agents Med Chem，2010，10:424-436.

52 Kawagishi H，et al.A novel fatty-acid from the mushroom Hericium erinaceum.Agric Biol Chem，1990，54:1329-1331.

53 Gao P，et al. Isolation and identification of C-19 fatty acids with anti-tumor activity from the spores of Ganoderma lucidum (reishi mushroom).Fitoterapia，2012，83:490-499.

54 Takahashi A，et al. Isolation of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine from the mushroom Xerocomus nigromaculatus Hongo.Chem Pharm Bull，1992，40:1313-1314.

55 Takahashi A，Endo T Nozoe S. Repandiol，a new cytotoxic diepoxide from the mushrooms Hydnum repandum and H.repandum var.album.Chem Pharm Bull(Tokyo)，1992，40:3181-3184.

56 Gehrt A，et al. Nitidon，a new bioactive metabolite from the basidiomycete Junghuhnia nitida (Pers.:Fr.) Ryv.Zeitschrift Fur Naturforschung Section C-A Journal of Biosciences，1998，53:89-92.

57 Yoshkawa K，et al.A Benzofuran glycoside and an acetylenic acid from the fungus Laetiporus sulphureus var. miniatus.Chem Pharm Bull (Tokyo)，2001，49:327-329.

58 León F，et al.Isolation，structure elucidation，total synthesis，and evaluation of new natural and synthetic ceramides on human SK-MEL-1 melanoma cells. J Med Chem，2006，49:5830-5839.

59 Clericuzio M，et al.Non-phenolic dicinnamamides from Pholiota spumosa:isolation，synthesis and antitumour activity.Eur J Org Chem，2007，2007:5551-5559.

60 Zheng YB. Study on natural products from five edible and medicinal macrofungi. Shenzhen:Xiamen University (廈門大學(xué))，PhD.2008.

61 Das SK，et al.Medicinal uses of the mushroom Cordyceps militaris:Current state and prospects.Fitoterapia，2010，81:961-968.