血府逐瘀湯對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用

彭放，彭嘉灝，邢楊波，唐偉良，楊芳芳，郭航遠(yuǎn)

心肌缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury，I/R）是臨床上常見的病理生理過程，其發(fā)病機(jī)制與鈣超載、自由基增加及能量代謝障礙有關(guān)[1,2]。近年來國(guó)際上提出藥物后處理（pharmacological postconditioning）的概念[3]，指的是對(duì)已缺血的心肌在再灌注開始時(shí)給予適量藥物以達(dá)到其對(duì)缺血再灌注損傷保護(hù)作用。本研究通過觀察血府逐瘀湯后處理對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后心肌的影響，評(píng)價(jià)其對(duì)I/R的作用；同時(shí)還通過不同配比的桃仁和紅花探討能夠達(dá)到最佳療效的血府逐瘀湯配方。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 納入2009年6月～2011年9月診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并行PCI的患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)加拿大心血管病學(xué)會(huì)（CCS）心絞痛分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者；②年齡在（40～80）周歲；③受試者均知情同意、自愿參加本研究。排除急性心肌梗死患者。將入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=30）和血府逐瘀湯后處理組（n=90），后處理組又按桃仁、紅花不同配比分為1:1組、4:3組和3:4組。四組患者的年齡、性別、梗死部位、心功能分級(jí)、血管開通時(shí)間，及高血壓、高脂血癥、糖尿病合并癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對(duì)照組在手術(shù)前后均予抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、β受體阻斷劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等常規(guī)藥物治療；血府逐瘀湯后處理組于PCI術(shù)前3d起連續(xù)服用血府逐瘀湯至術(shù)后4d。血府逐瘀湯由紹興市人民醫(yī)院制劑室提供，煎煮方法：溫水浸泡1小時(shí)，文火煎煮45分鐘，取汁，再煎二汁，兩次約煎400ml，混合后早晚2次服，每日1劑。

桃仁、紅花不同配比血府逐瘀湯的配方為：

1:1組：桃仁（12g），紅花（12g），當(dāng)歸（9g），生地黃（9g），川芎（5g），赤芍（6g），牛膝（9g），桔梗（5g），柴胡（3g），枳殼（6g），甘草（3g）。

4:3組：桃仁（13.7g），紅花（10.3g），余同1:1組。

3:4組：桃仁（10.3g），紅花（13.7g），余同1:1組。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清酶學(xué)指標(biāo)：所有患者取血測(cè)定心肌酶（CK、CK-MB）和超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的含量。PCI術(shù)后第1d每2h抽血1次，連續(xù)抽取4次，第2d和第3d每12h抽血1次，共抽血2次；采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定CK、CK-MB，取其峰值進(jìn)行比較；同時(shí)用黃嘌呤氧化酶比色法測(cè)定SOD、用TBA法測(cè)定MDA的含量。②術(shù)后24h內(nèi)心律失常發(fā)生率：所有患者于術(shù)后24h內(nèi)均行Holter檢查，檢測(cè)術(shù)后24h內(nèi)室性心律失常發(fā)生率（包括室性早搏、心室顫動(dòng)）。③術(shù)后3個(gè)月主要心血管不良事件發(fā)生率：包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心力衰竭。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，組間比較采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清酶學(xué)的改變 經(jīng)過血府逐瘀湯后處理，患者CK、CK-MB、MDA水平較對(duì)照組降低（P＜0.01）、SOD較對(duì)照組升高（P＜0.01），提示血府逐瘀湯各配方組均可減輕心肌損傷程度；尤以4:3組療效最佳（表1）。

2.2 術(shù)后24h室性心律失常發(fā)生率 術(shù)后24h內(nèi)Holter檢查結(jié)果示，血府逐瘀湯后處理各配方組頻發(fā)室性早搏、室速/室顫發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

2.3 隨訪3個(gè)月兩組主要心血管事件發(fā)生情況 血府逐瘀湯后處理組無死亡病例，對(duì)照組有1例心源性死亡，所有心血管事件發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

3 討論

血府逐瘀湯是清代名醫(yī)王清任活血化瘀諸方中頗具代表性的一首方劑，由桃紅四物瀝（生地易熟地，赤芍易白芍）合四逆散（枳殼易枳實(shí)）加桔梗、牛膝而成，該方以行氣活血立法，臨床療效卓著，對(duì)各種原因引起的“血瘀證”都有不同程度的治療作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：當(dāng)歸具有清除氧自由基，促進(jìn)心肌細(xì)胞熱休克蛋白（HSP70）表達(dá)以增強(qiáng)SOD活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低MDA含量的作用[4]；紅花、桃仁、赤芍有抑制血小板和紅細(xì)胞的聚集、穩(wěn)定紅細(xì)胞膜、降低血黏度，改善血液流變性的作用[5-7]。I/R的機(jī)制包括氧自由基生成、鈣超載和白細(xì)胞激活，其中氧自由基生成是造成I/R的直接原因，氧自由基可增強(qiáng)膜脂質(zhì)過氧化、抑制蛋白質(zhì)功能、破壞核酸和染色體等，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，而SOD作為氧自由基酶性清除劑，MDA作為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的中產(chǎn)物，都是反映氧自由基損傷程度的客觀指標(biāo)。前期實(shí)驗(yàn)研究表明，血府逐瘀湯能顯著延長(zhǎng)小鼠的耐缺氧時(shí)間，對(duì)大鼠及兔心肌缺血有保護(hù)作用[8,9]，提示血府逐瘀湯后處理對(duì)心肌具有一定的保護(hù)作用。

表1 各組血清酶學(xué)及隨訪結(jié)果（±s）

表1 各組血清酶學(xué)及隨訪結(jié)果（±s）

注：CK：肌酸肌酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；與對(duì)照組相比，aP＜0.01；與1:1組相比，bP＜0.01；與4:3組相比，cP＜0.05

評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)照組（n=30）血府逐瘀湯后處理組（n=90）1:1組（n=30）4:3組（n=30）3:4組（n=30）酶學(xué)指標(biāo)----CK峰值（IU/L）282.1±18.3150.6±12.1a130.2±11.2ab146.6±12.7abc CK-MB峰值（IU/L）54.7±8.239.1±5.3a21.5±4.2ab38.5±3.2abc SOD（U/ml）152.3±10.3173.6±12.1a189.4±11.2ab169.3±10.6abc MDA（nmol/ml）5.17±3.13.36±2.9a2.51±3.1ab4.01±2.8abc術(shù)后24h室性心律失常----頻發(fā)室性早搏（n，%）6（20.0）3（10.0）a1（3.3）ab2（6.7）ac室速/室顫（n，%）3（10.0）1（3.3）a0ab0ac術(shù)后3個(gè)月主要心血管事件----心源性死亡（n，%）1（3.3）0a00再發(fā)心肌梗死（n，%）1（3.3）0a00再發(fā)心絞痛（n，%）3（10.0）1（3.3）a0ab0心力衰竭（n，%）1（3.3）0a00

本研究結(jié)果顯示，血府逐瘀湯后處理組的MDA均明顯低于對(duì)照組且SOD明顯高于對(duì)照組，提示血府逐瘀湯后處理能夠清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)而可達(dá)到減少I/R損傷的目的。同時(shí)，血府逐瘀湯后處理組的CK和CK-MB明顯低于對(duì)照組，也證實(shí)該方法確實(shí)能夠減輕心肌損傷程度。本研究通過對(duì)桃仁-紅花“藥對(duì)”不同配比的血府逐瘀湯進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)桃仁-紅花“藥對(duì)”不同配比的血府逐瘀湯雖然都具有保護(hù)心肌的作用，但以4:3的配方（中醫(yī)經(jīng)方血府逐瘀湯原方）療效最佳。

此外，通過對(duì)PCI術(shù)后24h室性心律失常和PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)主要心血管事件的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯后處理還能夠顯著降低各種惡性心律失常的發(fā)生率，有助于穩(wěn)定I/R早期的心電活動(dòng)異常，抑制再灌注心律失常，這一結(jié)果可能與血府逐瘀湯后處理能夠增加SOD活性，減少自由基造成的膜離子通道蛋白質(zhì)功能抑制與心肌損傷，進(jìn)而穩(wěn)定心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和心肌電生理特性有關(guān)；同時(shí)血府逐瘀湯還降低了PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的主要心血管事件發(fā)生率，并能夠顯著提高患者預(yù)后。

通過以上結(jié)果，初步揭示了經(jīng)方中桃仁與紅花兩藥配伍的科學(xué)性。然而，血府逐瘀湯為一含有11味中藥的中藥復(fù)方，要查明其中起主要作用的藥物及劑量配比，其起主要作用的有效成分在藥物不同配伍比例下發(fā)生何種變化，以及復(fù)方中其它類似功用的中藥配伍是否具有同樣的藥理作用等，還有待于進(jìn)一步深入探討。

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