腦功能磁共振信號(hào)生物反饋技術(shù)的研究進(jìn)展

汪 勝 王庭槐

1）中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生理教研室 廣州 510080 2）廣東藥學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 廣州 510000

生物反饋技術(shù)是利用儀器檢測生理和心理過程有關(guān)生物學(xué)信息（如肌電、皮電、心率、血壓、腦電等），并把這些信息加以處理和放大，及時(shí)轉(zhuǎn)換成視覺、聽覺或其他感官信號(hào)反饋給受試者。受試者通過相應(yīng)訓(xùn)練，學(xué)會(huì)在一定范圍內(nèi)有意識(shí)地調(diào)控自身心理生理活動(dòng)，以達(dá)到調(diào)整機(jī)體功能和防治特定疾病的目的［1］。

生物反饋對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接調(diào)控一般是通過腦電圖（electroencephalogram，EEG）實(shí)現(xiàn)的，也稱為腦電生物反饋。腦電生物反饋的研究表明，受試者能夠選擇性強(qiáng)化或抑制頭皮電活動(dòng)中特定組分的幅度或地形圖，從而達(dá)到調(diào)節(jié)大腦狀態(tài)的目的［2］。例如皮層慢波電位訓(xùn)練可以抑制難治性癲患者的發(fā)作［3］；強(qiáng)化α波訓(xùn)練能夠提高正常人的注意力，改善執(zhí)行能力［4］。但是EEG 信號(hào)的空間分辨率差，并且容易受到外界干擾，導(dǎo)致信噪比較低，因此對(duì)于一些特定的情感狀態(tài)與精神疾患難有確切的改善。

近年來，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)取得了飛速發(fā)展，fMRI已經(jīng)成為神經(jīng)與精神疾病常見的研究方法，fMRI生物反饋也隨之興起。fMRI生物反饋?zhàn)鳛橐环N新興的生物反饋類型，已在神經(jīng)科學(xué)研究與臨床治療上展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景［5-7］。

1 fMRI生物反饋的產(chǎn)生

fMRI是20世紀(jì)90年代產(chǎn)生的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，利用磁振造影來測量因神經(jīng)元活動(dòng)所造成的血流動(dòng)力改變，包括腦灌注MRI、腦擴(kuò)散MRI、磁共振波譜分析和腦功能活動(dòng)MRI，其中腦功能活動(dòng)MRI臨床應(yīng)用最為廣泛，它是以脫氧血紅蛋白的磁敏感效應(yīng)為基礎(chǔ)的血氧水平依賴性（blood oxygenation level dependent，BOLD）成 像 技 術(shù)［8］。BOLD-fMRI具有較高的空間和時(shí)間分辨率，且無需注射放射性核素等優(yōu)勢，為研究大腦高級(jí)神經(jīng)功能提供了新的無創(chuàng)性影像技術(shù)。

盡管現(xiàn)有的生物反饋方法已表明人體通過訓(xùn)練能夠自主調(diào)節(jié)機(jī)能信號(hào)（包括EEG、肌電、皮電、心率等），改善生理功能，然而生物反饋的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制仍未揭示。隨著fMRI技術(shù)在數(shù)據(jù)獲取和處理上的飛速發(fā)展，針對(duì)局部特定腦區(qū)的實(shí)時(shí)fMRI監(jiān)測已具備可行性。實(shí)時(shí)fMRI能夠持續(xù)監(jiān)測神經(jīng)元的活動(dòng)，從而為研究者揭示生物反饋過程中大腦內(nèi)在活動(dòng)提供證據(jù)。另一方面，由于EEG 生物反饋所導(dǎo)致的特定行為效應(yīng)主要依賴于局部腦區(qū)的功能狀態(tài)，而研究表明BOLD 信號(hào)與局部腦區(qū)電活動(dòng)之間存在密切聯(lián)系［9］。因此，不少研究者開始用BOLD 信號(hào)替換EEG 信號(hào)作為神經(jīng)反饋的新方式，旨在利用fMRI的高空間分辨率，進(jìn)而針對(duì)特定腦區(qū)實(shí)現(xiàn)更精確的調(diào)節(jié)，達(dá)到有的放矢。

早在2002年，美國研究者Yoo等［10］就通過fMRI監(jiān)測健康受試者在簡單手部運(yùn)動(dòng)任務(wù)中的腦活動(dòng)，并將運(yùn)動(dòng)和軀體感覺皮層的BOLD 信號(hào)變化制作出統(tǒng)計(jì)圖，然后呈現(xiàn)給受試者，受試者通過預(yù)先掌握的標(biāo)準(zhǔn)圖像以及實(shí)驗(yàn)者的語言指導(dǎo)，采取一定的手指運(yùn)動(dòng)策略，從而擴(kuò)大目標(biāo)腦區(qū)的激活范圍。此后，研究者不斷改進(jìn)fMRI實(shí)時(shí)反饋的技術(shù)，縮短反饋的延時(shí)，排除視覺呈現(xiàn)系統(tǒng)和其他因素的干擾，提高反饋訓(xùn)練的效率，并且實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用［11-13］。

2 fMRI生物反饋的技術(shù)

目前，fMRI生物反饋的基本方法已經(jīng)確立（如圖1）。首先通過fMRI儀器監(jiān)測受試者腦部的BOLD 信號(hào)，往往采取手部運(yùn)動(dòng)或情緒圖片誘導(dǎo)確定反饋的目標(biāo)腦區(qū)［9-13］，然后實(shí)時(shí)采集靶區(qū)BOLD 信號(hào)，再轉(zhuǎn)換為受試者易于接受的反饋信號(hào)，指導(dǎo)受試者采取情景或運(yùn)動(dòng)想象等手段，升高或降低反饋信號(hào)強(qiáng)度，進(jìn)而達(dá)到自主調(diào)控的目的。fMRI生物反饋技術(shù)的核心在于實(shí)時(shí)獲取準(zhǔn)確反映局部腦功能活動(dòng)的信號(hào)予以反饋。實(shí)現(xiàn)這一目的離不開三大環(huán)節(jié)：反饋的速度、信號(hào)的敏感性和偽影（Artifact）的控制［13］。

圖1 fMRI生物反饋的流程

2.1 反饋的速度 由于反饋速度越快越容易形成自我調(diào)節(jié)，故而研究者致力于加快反饋速度，縮短延時(shí)。fMRI生物反饋的速度主要受兩方面的制約。一方面是BOLD 信號(hào)產(chǎn)生變化所需的反應(yīng)時(shí)間。由于BOLD 信號(hào)是用局部血流動(dòng)力的改變反映局部神經(jīng)元活動(dòng)的情況，并非神經(jīng)元直接電活動(dòng)，因此從神經(jīng)元電活動(dòng)變化到BOLD 信號(hào)出現(xiàn)改變之間約有3s的延時(shí)，到BOLD 信號(hào)峰值出現(xiàn)至少有6s的延時(shí)［13］。這一延時(shí)現(xiàn)象必然存在于fMRI生物反饋過程中，而實(shí)時(shí)fMRI生物反饋效應(yīng)的成功是基于被試者能夠適應(yīng)這種延時(shí)［14］。另一方面是BOLD 信號(hào)的分析、轉(zhuǎn)換與呈現(xiàn)耗時(shí)，這有賴于計(jì)算機(jī)硬件與軟件技術(shù)的發(fā)展。近年來隨著腦機(jī)接口（brain-computer interface，BCI）技術(shù)的飛躍，BOLD 信號(hào)從獲取到呈現(xiàn)耗時(shí)不到1s［11］。這使得fMRI生物反饋的延時(shí)（不含BOLD 信號(hào)的反應(yīng)時(shí)）從最初的2 mtn到現(xiàn)今已能控制在100ms以內(nèi)［5，10］，從而實(shí)時(shí)反饋靶區(qū)的變化。

2.2 信號(hào)的敏感性 提高信號(hào)的敏感性能增強(qiáng)反饋的信度和縮短反饋的延時(shí)。BOLD 信號(hào)的敏感性主要依賴于磁場強(qiáng)度、成像分辨率和回波時(shí)間。理論上BOLD 信號(hào)強(qiáng)度與磁場強(qiáng)度成正比，但實(shí)際增加縱向弛豫時(shí)間（T1）后，磁場激活后的恢復(fù)會(huì)很慢，對(duì)于信號(hào)快速變化則無法檢測，從而導(dǎo)致信號(hào)缺失。同時(shí)，在較高磁場強(qiáng)度下橫向弛豫時(shí)間（T2）會(huì)明顯減少，以致BOLD 信號(hào)衰減加速以及偽影的增多［15］。因此，中等磁場強(qiáng)度（3～4T）對(duì)于實(shí)時(shí)信號(hào)的敏感性更有價(jià)值，可能更適合應(yīng)用于fMRI生物反饋。

fMRI生物反饋一般采用二維多階回波平面或螺旋掃描全腦，常選取腦內(nèi)感興趣的特定區(qū)域監(jiān)測作為反饋源。為提高反饋區(qū)域的成像分辨率，則可采取全腦粗略成像，特定區(qū)域等級(jí)回波顯示的方法［16］，這樣雖丟失部分空間信息，但能夠提高反饋的信噪比，減少頭部運(yùn)動(dòng)的干擾和降低數(shù)據(jù)的復(fù)雜性。

回波時(shí)間是指從射頻脈沖到回波信號(hào)產(chǎn)生所需要的時(shí)間，它決定了BOLD 信號(hào)的效應(yīng)。因此fMRI生物反饋研究中選擇適宜的回波時(shí)間對(duì)于達(dá)到最大信號(hào)敏感性十分關(guān)鍵。通常在磁場強(qiáng)度1.5T、3T 中分別約為60ms、40ms［13］。

2.3 偽影的控制 偽影是圖像中出現(xiàn)的虛假信息，包括位置的錯(cuò)誤、引入了沒有的圖像成分等。偽影會(huì)嚴(yán)重影響目標(biāo)腦區(qū)的定位，因此采取合適的方法消除或減少偽影，提高fMRI圖像質(zhì)量，才能保證fMRI生物反饋診斷與干預(yù)的準(zhǔn)確性。在fMRI檢測的離線分析中，一定的運(yùn)算法則和濾波往往被用來減少偽影。然而fMRI生物反饋要求在線實(shí)時(shí)分析數(shù)據(jù)，因此必須更加嚴(yán)格地控制在記錄過程中可能造成偽影的來源。此過程中偽影的產(chǎn)生主要來自頭部運(yùn)動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、掃描漂移和測量噪聲等［17］。頭部運(yùn)動(dòng)和呼吸運(yùn)動(dòng)作為受試者必然產(chǎn)生的現(xiàn)象，只能采取一定措施固定頭部和減少呼吸運(yùn)動(dòng)，并通過標(biāo)準(zhǔn)圖像比對(duì)與相關(guān)運(yùn)算法則校正運(yùn)動(dòng)偽影造成的信號(hào)改變［17］。另外，為防止頭部運(yùn)動(dòng)造成反饋靶區(qū)的偏移，故掃描層數(shù)往往都在10層以上確保覆蓋相關(guān)腦區(qū)［10-12］。掃描漂移與靜態(tài)磁場的非均勻性有關(guān)，是由于腦結(jié)構(gòu)中各組織介質(zhì)的磁化率不均勻所致，會(huì)造成非共振現(xiàn)象。研究中多采取單片掃描和嚴(yán)格限制目標(biāo)腦區(qū)來進(jìn)行克服。近期研究發(fā)現(xiàn)，fMRI信號(hào)視覺反饋中，眼球運(yùn)動(dòng)會(huì)造成偽影，從而降低反饋效應(yīng)，而通過掃描設(shè)計(jì)確保目標(biāo)腦區(qū)不被眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)投射，可以避免這種特定的偽影［18］。

3 fMRI生物反饋的機(jī)制

fMRI生物反饋的原理是給受試者提供目標(biāo)腦區(qū)實(shí)時(shí)BOLD 信號(hào)的強(qiáng)度，訓(xùn)練其通過一定的放松或想象方式影響fMRI反饋信號(hào)。反饋的信息由最初實(shí)驗(yàn)者主觀評(píng)級(jí)已發(fā)展為直接通過儀器轉(zhuǎn)化收集到的BOLD 信號(hào)，最終將實(shí)時(shí)BOLD 信號(hào)以“溫度計(jì)”圖像形式呈現(xiàn)給受試者，并且每2s根據(jù)信號(hào)變化自動(dòng)更新反饋圖像［5，12］。這樣可以達(dá)到反饋的及時(shí)性與直觀性。

反饋所選擇的目標(biāo)腦區(qū)通常是根據(jù)解剖定位的標(biāo)準(zhǔn)，比如杏仁核［21］、前 腦 島［19］、額 下 回［20］等。而Johnston等［5］的研究則試圖建立負(fù)性情緒狀態(tài)的個(gè)性化靶區(qū)域反饋，以達(dá)到最優(yōu)化的訓(xùn)練效果。研究表明通過實(shí)時(shí)fMRI生物反饋的操作性訓(xùn)練健康受試者，能夠使其學(xué)會(huì)自主調(diào)控這些目標(biāo)腦區(qū)的活動(dòng)。運(yùn)用fMRI生物反饋調(diào)控目標(biāo)腦區(qū)的同時(shí)，其他腦區(qū)（包括雙側(cè)腦島、腹外側(cè)前額葉［5，21］等）也出現(xiàn)了激活效應(yīng)。這些結(jié)果提示腦島和前額葉等腦區(qū)可能是進(jìn)行生物反饋的關(guān)鍵區(qū)域。

由于fMRI生物反饋需要反復(fù)掃描受試者腦區(qū)，對(duì)于受試者可能造成的不利影響也是制約fMRI生物反饋發(fā)展的重要方面。最近有研究專門對(duì)其進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)重復(fù)接受實(shí)時(shí)fMRI反饋訓(xùn)練慢性疼痛者并沒有比之前增加不利影響。這證明反復(fù)fMRI生物反饋訓(xùn)練是具有一定安全性的。

被試者腦區(qū)的變化是否一定由fMRI生物反饋導(dǎo)致？對(duì)于這一問題，研究者已經(jīng)通過假陽性與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)，通過向被試者提供空白反饋信號(hào)或是單獨(dú)進(jìn)行心理想象，被試者都無法出現(xiàn)與fMRI生物反饋相似的效應(yīng)［22-25］。在聽覺刺激過程中，受試者能夠通過fMRI生物反饋增強(qiáng)初級(jí)與次級(jí)聽覺皮層的BOLD 信號(hào)，并且與對(duì)照組相比有顯著升高［24］。這表明fMRI生物反饋的效應(yīng)具有特異性。那么fMRI生物反饋的效應(yīng)是否能夠持續(xù)？研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)想象任務(wù)中，健康受試者通過fMRI生物反饋可提高手部運(yùn)動(dòng)區(qū)域BOLD 信號(hào)的激活程度，經(jīng)過兩周的家庭練習(xí)，其目標(biāo)腦區(qū)的激活仍比對(duì)照組更高，這說明fMRI生物反饋能幫助受試者學(xué)會(huì)正確的行為策略，其效應(yīng)至少在兩周內(nèi)能到鞏固［25］。

4 fMRI生物反饋的應(yīng)用

目前大部分fMRI生物反饋的研究集中在探討這項(xiàng)技術(shù)的可行性及其內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制的問題上［6，16-18］，采用fMRI生物反饋進(jìn)行治療臨床疾病的研究仍然較少。fMRI生物反饋治療的干預(yù)點(diǎn)主要是基于大腦特定區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)改變與相 關(guān) 疾 病 有 密 切 的 聯(lián) 系。2005 年deCharms 等［23］首 次 將fMRI生物反饋技術(shù)應(yīng)用于疼痛患者，并使之實(shí)現(xiàn)對(duì)所涉及疼痛的病理性區(qū)域（包括腹側(cè)和背側(cè)前扣帶回）的自主控制。這種自我控制導(dǎo)致患者對(duì)慢性疼痛的感知減少。Haller等［21］采用實(shí)時(shí)fMRI生物反饋訓(xùn)練持續(xù)性耳鳴患者30mtn后發(fā)現(xiàn)，患者能夠迅速學(xué)會(huì)主動(dòng)降低特定聽覺腦區(qū)的過度激活，并可改善部分患者耳鳴癥狀。最新研究表明，抑郁癥患者通過四次fMRI生物反饋訓(xùn)練學(xué)會(huì)了上調(diào)與積極情緒發(fā)生相關(guān)的腦區(qū)活動(dòng)（如腹外側(cè)前額葉皮層和腦島），用漢密爾頓抑郁量表評(píng)估他們的臨床癥狀發(fā)現(xiàn)得到了明顯的改善，而采用相同的認(rèn)知策略，缺少反饋的對(duì)照組則沒有明顯改變［26］。這些結(jié)果說明fMRI生物反饋不但能夠探索神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)活動(dòng)機(jī)制，而且具備一定的臨床治療價(jià)值，不過其治療的長期效應(yīng)仍需進(jìn)一步探究。

此外，由于fMRI生物反饋打破了傳統(tǒng)的刺激反應(yīng)的關(guān)系，可以考慮作為獨(dú)立的變量，而大腦的信號(hào)行為和其他參數(shù)成為觀察到的因變量，fMRI生物反饋提供了新的途徑來研究相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)與行為之間的關(guān)系。初步研究顯示吸煙者通過實(shí)時(shí)提供BOLD 信號(hào)自我調(diào)節(jié)，能夠降低前扣帶皮層活動(dòng)，并減少他們被誘發(fā)的尼古丁渴求，提示前扣帶皮層與成癮性行為關(guān)系密切，而且fMRI生物反饋有可能成為成癮性疾病的一種治療手段。

5 fMRI生物反饋的前景

fMRI生物反饋成為一種新興的治療手段，打破了以往僅將fMRI作為診斷的應(yīng)用。由于fMRI生物反饋技術(shù)具有非侵入性、無創(chuàng)性、空間分辨率高等特點(diǎn)，因而相對(duì)于EEG神經(jīng)反饋，它能夠更精確地選擇目標(biāo)腦區(qū)，并且避免了對(duì)其他腦區(qū)正常活動(dòng)的干擾，從而進(jìn)行更有針對(duì)性的自主調(diào)控以達(dá)到更好的療效。fMRI生物反饋可以訓(xùn)練受試者學(xué)會(huì)自主上調(diào)或下調(diào)特定腦區(qū)的功能活動(dòng)，因此未來可以將fMRI生物反饋應(yīng)用于干預(yù)或治療神經(jīng)元活動(dòng)過度（如幻聽、幻視、癲癇、焦慮癥等）或不足（如中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)障礙）導(dǎo)致的神經(jīng)精神疾病，另外對(duì)于以往EEG 神經(jīng)反饋無法涉及的深部腦區(qū)病變也能明確診斷和干預(yù)。

當(dāng)然，fMRI生物反饋仍有許多問題尚待解決，比如fMRI中BOLD 信號(hào)與疾病的相關(guān)關(guān)系；fMRI生物反饋的特異性與非特異性效應(yīng)的區(qū)別等等。目前研究者一方面采取多種途徑改善fMRI生物反饋的信號(hào)質(zhì)量，比如采用多重回波平面成像技術(shù)以提高的BOLD 信號(hào)敏感性與實(shí)時(shí)性［16］。隨著信息處理與成像技術(shù)的發(fā)展，未來將提供給受試者更清晰更可靠更快速的反饋信息。另一方面，對(duì)于如何優(yōu)化實(shí)時(shí)fMRI生物反饋進(jìn)行深入研究，包括訓(xùn)練的次數(shù)、頻率和持續(xù)時(shí)間等，期待進(jìn)一步提高和鞏固fMRI生物反饋的療效。不過fMRI生物反饋所需的儀器環(huán)境與成本條件較高，檢測過程中有一定噪音等，這些都會(huì)限制其應(yīng)用的時(shí)間與空間。

總之，fMRI生物反饋將在神經(jīng)精神疾病的診斷與治療中發(fā)揮越來越重要的作用，同時(shí)fMRI生物反饋能夠進(jìn)一步揭示大腦自主意識(shí)調(diào)控過程中的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制。完善信號(hào)質(zhì)量與優(yōu)化治療方案是當(dāng)前fMRI生物反饋有待解決的任務(wù)，但未來fMRI生物反饋的發(fā)展應(yīng)注重針對(duì)性地指導(dǎo)受試者找到最佳的反饋狀態(tài)，并在脫離fMRI監(jiān)測情況下仍可進(jìn)行自主調(diào)控，從而改善癥狀和治療疾患。

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