老年2型糖尿病患者急性心肌梗死早期血糖變異對冠狀動脈病變的影響

徐幼橋，李偉求，江時森，宮劍濱，陳一天，劉挺松

隨著中國社會老年化程度的日漸提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，老年2型糖尿病發(fā)病率逐年高發(fā)［1-2］，已成為危害國人健康的嚴(yán)重的慢性非傳染病之一。通過對以血糖異常波動為代表的糖代謝失穩(wěn)定狀態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖較持續(xù)性高血糖更具危害性［3］。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)早期部分患者血糖水平呈強烈波動趨勢［4-5］，老年 2型糖尿病患者心肌梗死早期亦極易出現(xiàn)血糖異常波動。本研究擬通過動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)(continuous glucose monitoring system，CGMS)量化老年2型糖尿病患者AMI早期的血糖波動異常，比較AMI早期不同糖代謝狀態(tài)患者冠脈病變程度的差異，為預(yù)防此類患者并發(fā)癥的發(fā)生和預(yù)后提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2008年1月－2012年1月因AMI住院的老年2型糖尿病患者(≥60歲)88例，其中男50例，女38例，年齡(68.66±5.36)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病;②嚴(yán)重感染及重度肝、腎功能不全者;③入院時靜脈輸注含葡萄糖液體者;④在圍治療期因其他疾病需糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)治療及患有其他影響糖代謝的疾病及治療措施者;⑤合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、庫欣綜合征等影響糖代謝等其他疾病者;⑥伴發(fā)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)及冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery by passgrafting，CABG)治療的急性心肌梗死患者;⑦各種原因?qū)е沦Y料不完整者。所有患者入院后即遵循目前急性心肌梗死治療指南給予相應(yīng)規(guī)范化治療，統(tǒng)一安排膳食，并避免靜脈輸注含有葡萄糖的液體。每位患者均接受動態(tài)血糖儀連續(xù)72 h監(jiān)測血糖。

1.2 儀器設(shè)備 快速血糖測定采用美國強生公司Lifescan穩(wěn)步型微量血糖儀及血糖試紙。連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)使用美國Minimed公司產(chǎn)品，包括血糖記錄器、連接線、信號提取器、CGMS分析軟件等。冠脈造影采用全數(shù)字化平板心血管造影系統(tǒng)(GE Innova 3100，配備 Advantage Workstation軟件工作站)。

1.3 血糖測定 使用微量血糖儀測定所有患者空腹、早餐后 2 h、晚餐前、睡前(即 6:00、9:00、17:00、21:00)等時間點指尖毛細(xì)血管全血葡萄糖水平，并輸入CGMS。根據(jù)CGMS數(shù)據(jù)計算平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)，將所有老年2型糖尿病心肌梗死患者分為3組:血糖波動正常組(MAGE≤2.2);輕微血糖波動組(2.2＜MAGE≤5.0)和嚴(yán)重血糖波動組(MAGE ＞5.0)。

1.4 冠脈造影檢查 對入選患者行冠狀動脈造影檢查，根據(jù)病情必要時行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)及冠脈內(nèi)支架植入術(shù)。依據(jù)病變血管管腔丟失，記為冠狀動脈狹窄處管徑比狹窄近心端減少的百分比。按狹窄累及的血管名稱分為左主干(left main artery，LM)狹窄、左前降支(left anterior descending artery，LAD)狹窄、左回旋支狹窄(left circumflex artery，LCX)及右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)狹窄。按狹窄所累及的血管支數(shù)分為單支血管病變(single-vessel disease，SVD)、兩支血管病變(doublevessel disease，DVD)、三支血管病變(triple-vessel disease，TVD)以及左主干病變。心外膜下3條冠狀動脈及其大分支任何一段直徑狹窄≥50%即為有意義病變;若三支主干無狹窄，其主要分支直徑狹窄≥50%的視作等同病變，累及左主干時以同時累及左前降支和左回旋支計算。并采用Gensini評分［6］系統(tǒng)對各支冠狀動脈狹窄病變程度進(jìn)行定量分析，管腔狹窄≤25%記為1分、26% ～50%記為2分、51%～75%記為4分、76% ～90%記為8分、91% ～99%記為16分、100%記為32分。然后所得評分乘以所在血管節(jié)段不同權(quán)重系數(shù)(左主干病變:得分×5;左前降支病變:近端 ×2.5、中段 ×1.5;對角支病變:第一對角支×1、第二對角支×0.5;左回旋支病變:近端 ×2.5、遠(yuǎn)端 ×1;后降支 ×1、后側(cè)支 ×0.5;右冠狀動脈病變:近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1)，每例患者冠狀動脈病變總積分為各節(jié)段積分之和。根據(jù)Gensini評分的四分位數(shù)，將冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度劃分為四個水平，Q1:2～22分、Q2:23～40分、Q3:41～58分、Q4:59～148分。

1.5 患者分組 根據(jù)MACE將患者分為三組，血糖波動正常組(NGF)18例(20.4%)、輕微血糖波動組(MGF)30例(34.1%)和嚴(yán)重血糖波動組(SGF)40例(45.5%)，血糖波動異常者合計 70例(79.6%)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類變量以百分比(率)的形式表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血糖波動患者病變血管支數(shù)比較 和NGF組以及MGF組相比，SGF組三支病變比例顯著升高(P ＜0.01)、單支病變比例顯著降低(P ＜0.01，表1)。

表1 不同血糖波動患者病變血管支數(shù)的比較［支(%)］

2.2 不同血糖波動患者AMI病變血管分布比較三組患者在導(dǎo)致AMI病變血管的分布方面無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05，表2)。

表2 不同血糖波動患者AMI病變血管分布比較［支(%)］

2.3 不同血糖波動患者冠脈病變 Gensini積分比較 和NGF組及MGF組比較，SGF組冠狀動脈病變Gensini積分在Q1及Q2比例顯著降低(P＜0.01)、Q3及 Q4比例顯著升高(P ＜0.01，表3)。

表3 不同血糖波動患者冠脈病變Gensini積分比較［例(%)］

3 討論

血糖變異為糖代謝紊亂的重要因素，與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和預(yù)后相關(guān)并日益受到關(guān)注，老年2型糖尿病患者AMI早期糖代謝紊亂更為常見。在本實驗中，和血糖波動正常的患者比較，輕微血糖波動的患者在病變血管數(shù)目以及左主干受累比例方面無明顯差異;嚴(yán)重血糖波動患者較其他兩者，三支血管病變比例顯著升高同時單支血管病變比例顯著降低。結(jié)果表明，老年2型糖尿病AMI伴發(fā)輕微血糖波動的患者，冠脈病變?nèi)允且詥沃а転橹?，和血糖波動正常的患者無異;而在AMI血糖嚴(yán)重波動的患者冠脈病變則以多支血管損害為主，冠脈病變呈現(xiàn)彌漫的趨勢。諸多研究表明，糖尿病嚴(yán)重血糖波動患者較血糖波動正常者，冠脈造影顯示冠脈病變廣泛而嚴(yán)重，多支血管病變或同一血管多處病變的發(fā)生率明顯高于單純冠心病，而單支病變、局限性狹窄相對較少［7-8］。

通過冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)致此次急性心肌梗死的病變血管——梗死相關(guān)血管的解剖位置分布方面，三組之間未發(fā)現(xiàn)任何具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，提示血糖波動程度對于冠脈的損害無明顯的血管選擇性。在既往一些糖尿病冠脈病變特點臨床研究中，冠脈病變血管按受累的頻率依次是左前降支、左回旋支、右冠狀動脈和左主干。對于糖尿病患者血糖波動對于冠脈病變的影響，有報道［9］右冠狀動脈或回旋支更易受高血糖的影響，而Mak等［10］則發(fā)現(xiàn)左冠狀動脈受損幾率較高，可見在解剖位置上是存在爭議的。冠狀動脈左主干提供心肌絕大部分血液供應(yīng)，若其閉塞即導(dǎo)致極大面積心肌梗死，患者往往在送至醫(yī)院搶救前已死亡，喪失了行冠脈造影及介入治療的機會，這可能是三組患者中均未見致病血管為左主干者的原因。

血糖波動越大，老年2型糖尿病患者并發(fā)冠脈病變的危險性越高［11］。Gensini積分系統(tǒng)是一套比較客觀、可靠的冠脈狹窄定量評價系統(tǒng)，它科學(xué)的結(jié)合了冠狀動脈血管的解剖形態(tài)和循環(huán)生理的特點，可以較全面地反映出冠狀動脈損害的嚴(yán)重程度。高血糖能在血管形成的各個階段，抑制側(cè)支循環(huán)的建立［12］;實驗證明前驅(qū)糖尿病與慢性高血糖的對冠脈的危害亦具有相同的機理，都能減弱冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的建立［13］。糖尿病患者的大血管以多部位、迅速發(fā)展的動脈粥樣硬化為特點，是其致殘和死亡的重要原因。在本研究中，SGF組與NGF組及MGF組比較，Gensini積分在Q1及Q2比例顯著降低(P＜0.01)、Q3 及 Q4比例顯著升高(P ＜0.01)，表明患者嚴(yán)重血糖波動不但多支血管病變比例更高，整體冠脈病變的程度亦更加嚴(yán)重，呈現(xiàn)出多支、彌漫病變的趨勢。

血糖波動是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的重要的病理生理機制之一，提示血糖水平變異對慢性糖尿病并發(fā)癥危險性的作用可能超過血糖絕對水平的作用。血糖波動可能激發(fā)了不同的代謝途徑而導(dǎo)致冠脈病變，機理涉及到諸多復(fù)雜的細(xì)胞和分子層面，包括血管平滑肌細(xì)胞異常增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞過度凋亡、載脂蛋白A-I降低和細(xì)胞粘附分子過表達(dá)［14-16］等，然而機體過度增強的氧化應(yīng)激反應(yīng)目前已被公認(rèn)為其共同核心機制［17］。血糖波動可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使對氧化應(yīng)激敏感的核因子蛋白激酶C(PKC)等多種細(xì)胞因子激活，通過啟動和調(diào)節(jié)一些炎性因子釋放，如化學(xué)趨化因子、金屬蛋白酶等介導(dǎo)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致血管收縮、白細(xì)胞黏附、血小板激活，發(fā)生血栓形成、血管炎癥，最終加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展。Monnier等［18］研究顯示，機體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度與血糖波動水平密切相關(guān)，氧化應(yīng)激通過增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致斑塊的腐蝕和激活［19］。無論處于動脈粥樣硬化的何種階段，氧化應(yīng)激在冠脈粥樣硬化形成和發(fā)展中都起到關(guān)鍵作用。

通過冠脈造影檢查，可以清楚地看到，老年2型糖尿病在急性心肌梗死早期不同糖代謝狀態(tài)患者中，以嚴(yán)重血糖波動的患者冠脈病變最為嚴(yán)重，且表現(xiàn)為多支血管受累并呈彌漫趨勢。

［1］ 王荔華，黃昭穗，黃勝利，等.老年2型糖尿病體脂狀態(tài)及其與慢性并發(fā)癥相關(guān)因素的調(diào)查分析和健康管理研究［J］.東南國防醫(yī)藥，2003，5(3):172-174.

［2］ 黃昭穗，方 軍.糖尿病教育的現(xiàn)狀與展望［J］.東南國防醫(yī)藥，2003，5(5):392-394.

［3］ Ceriello A，Ihnat MA.Glycaemic variability:A new therapeutic challenge in diabetes and the critical care setting［J］.Diabet Med，2010，27(8):862-867.

［4］ 劉挺松，陳一天，江時森，等.急性心肌梗死早期不同糖代謝狀態(tài)對心功能損害及其恢復(fù)的影響［J］.中國綜合臨床雜志，2011，27(2):120-124.

［5］ 劉挺松，陳一天，吳宗貴，等.無糖尿病史急性心肌梗死患者入院早期動態(tài)血糖譜［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(5):410-412.

［6］ Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51(3):606.

［7］ 黃占紅.冠心病合并2型糖尿病冠狀動脈造影分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5(33):133-134.

［8］ 賈淑杰，李 敏，米樹華，等.冠心病并發(fā)糖調(diào)節(jié)受損患者的冠狀動脈病變分析［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2010，18(4):203-206.

［9］ Melidonis A，Dimopoulos V，Lempidakis E，et al.Angiographic study of coronary artery disease in diabetic patients in comparison with nondiabetic patients［J］.Angiology，1999，50(12):997-1006.

［10］ Mak KH，Moliterno DJ，Granger CB，et al.Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardial infarction，GUSTO-I investigators，global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries［J］.J Am Coll Cardiol，1997，30(1):171-179.

［11］申虎威，李 燕，邢 莉，等.血糖波動與糖尿病大血管病變的相關(guān)研究［J］.中國病理生理雜志，2010，26(7):1311-1315.

［12］ VanGolde JM，Ruiter MS，Cehper NC，et al.Impaized collateral recruitment and outward remodeling in experimental［J］.Diabetes，2008，57(10):2818-2823.

［13］王元興，曹紅兵，周紅霞，等.前驅(qū)糖尿病對冠心病側(cè)支循環(huán)形成的影響［J］.東南國防醫(yī)藥，2011，13(4):327-329.

［14］ Sun J，Xu Y，Dai Z，et al.Intermittent high glucose enhances proliferation of vascular smooth muscle cells by upregulating osteopontin［J］.Mol Cell Endocrinol，2009，313(1-2):64-69.

［15］陳曉慶，王 毅，張震宇，等.冠心病危險因素單中心臨床分析［J］.國際心血管病雜志，2012，39(4):236-238.

［16］ LB Y，WB Q，XH L，et al.Intermittent high glucose promotes expression of proinflammatory cytokines in monocytes［J］.Inflamm Res，2011，60(4):367-370.

［17］ Ceriello A，Ihnat M.Oxidative stress is，convincingly，the mediator of the dangerous effects of glucose variability［J］.Diabet Med，2010，27(8):968.

［18］ Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Aclivation of oxidativestress by acute glucose flucluations compared with suslained chronic hyper glycemia in patients with type 2 diabeles［J］.JAMA，2006，295(14):1681-1687.

［19］ Valgimigli M，Merli E，Malagutti P，et al.Endothelial dysfunction in acute and chronic coronary syndromes:evidence for a pathogenetic role of oxidative stress［J］.Arch Biochem Biophys，2003，420(2):255-261.