宮頸透明細胞癌28例臨床分析

蔣 湘，金 瀅，李 艷，黃惠芳，吳 鳴，沈 鏗，潘凌亞

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院婦產科，北京100730)

宮頸透明細胞癌 (cervical clear cell carcinoma，CCCC)是一種較少見的宮頸腺癌 (cervical adenocarcinoma，AC)，國外報道其患病率占宮頸腺癌的4% ～9%［1］，一般認為其臨床病理特點與其他非透明宮頸腺癌有所不同，但因為發(fā)病率不高，相關的臨床報道總結病例數(shù)較少，且既往關于宮頸腺癌的病例對照研究均未對CCCC進行單獨分析，本研究總結了在北京協(xié)和醫(yī)院診治的28例宮頸透明細胞癌，觀察其臨床病理特點并探索可能的預后影響因素。

1 臨床資料

1.1 病例來源

連續(xù)收集1986年8月至2012年6月期間于北京協(xié)和醫(yī)院婦產科診治的全部宮頸腺癌患者211例，獲得宮頸透明細胞癌患者28例，占同期就診宮頸腺癌患者的13.3%。全部患者均經我院病理科證實為宮頸透明細胞癌或部分透明細胞癌，詳細記錄相關的臨床資料。腫瘤分期按照2009年FIGO制定的宮頸癌分期標準。深肌層累及指腫瘤侵犯深度 (基底膜至出現(xiàn)正常腺體的最深深度)達到或超過宮頸肌層的1/2。淋巴脈管累及指內皮細胞圍成的間隙內明確看到腫瘤細胞。5年無瘤生存期指患者明確診斷至隨訪5年內無臨床復發(fā)證據(jù)。

采用SPSSl6.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，生存描述采用Kaplan-Meier法，不同組別間生存比較采用Log Rank檢驗。

1.2 一般情況

患者中位年齡38.5歲(12～74歲)，其中10例(35.7%)年齡小于30歲，僅1例(3.6%)年齡大于70歲?；颊叩钠骄写?次(0～6次)，平均產次1次(0～3次)，其中35.7%(10例)尚未生育。均否認宮內乙烯雌酚暴露史，

1.3 臨床表現(xiàn)

1.3.1 癥狀:13例(46.4%)不規(guī)則陰道出血;12例(42.9%)接觸性陰道出血;6例(21.4%)異常陰道排液;4例(14.3%)腰酸腹痛;2例盆腔包塊;1例腹瀉便血;1例反復下肢深靜脈血栓5月;1例陰道組織物脫出。

1.3.2 體征:4例宮頸外觀無明顯變化，其中2例術后剖視見頸管內腫物，另2例向盆腔生長表現(xiàn)為盆腔包塊;5例表現(xiàn)為桶狀宮頸，術后剖視見明顯的肌層侵犯;17例(60.6%)見外生宮頸腫物;還有2例于外院活檢至我院婦科檢查宮頸無肉眼異常。

1.3.3 實驗室檢查:20例行CA125檢測的患者中11例(55%)升高(38～176 U/mL);4例行CA199檢測的患者中3例(75%)升高(65～828 U/mL)。3例行TCT檢查，2例HSIL，1例ASCUS。有1例行HPV檢測結果陰性。

1.3.4 FIGO分期:Ⅰ期患者占53.8%(14例)，其中ⅠA2期1例，ⅠB1期12例，ⅠB2期1例。Ⅱ期32.1%(9例)，其中ⅡA1期4例，ⅡA2期2例，ⅡB期3例。Ⅲ期7.1%(2例)，其中ⅢA期及ⅢB期各1例，Ⅳb期3.8%(1例)。有2例患者于術后確診，臨床分期不詳。

1.4 治療

臨床分期Ⅰ至Ⅱa2期的20例患者中，19例行手術治療，1例放化療，5例患者曾接受術前新輔助化療。手術治療的患者中，3例行保留生育功能治療，1例根治性宮頸切除患者因術后病理提示盆腔淋巴結轉移行輔助放化療，13例根治性子宮切除，1例全子宮切除，1例切除殘余宮頸(次全子宮切除術后)后放療。19例患者行盆腔淋巴結清掃，平均清掃淋巴結數(shù)目20(6～46)個;3人行腹主動脈旁淋巴結清掃，平均清掃淋巴結數(shù)目3(2～4)個。術后病理，7例累及宮頸深肌層，1例脈管累及，無宮旁陽性患者，1例盆腔淋巴結陽性，5例累及子宮體，1例累及陰道。9例患者接受術后輔助放療，其中6例行化療增敏。

臨床分期Ⅱb及以上期別患者6例，其中2例放化療。1例放療+根治性子宮切除。1例Ⅳ期患者因腸梗阻未予任何治療。有2例化療2程后失訪。放療增敏首選順鉑，化療主要PF或TC方案。

1.5 隨訪及預后

全部患者按以下方案進行隨訪:術后2年內，每2～3月隨訪1次，內容包括婦科檢查、陰道頂端細胞學檢查、盆腔B超、胸部X線檢查及血清腫瘤標志物等，必要時行盆腔、腹腔、胸腔CT檢查。術后3～4年每3～4個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次，隨訪內容同前。

患者平均隨訪時間33.3月(2～128月)。5年無瘤生存率74.6%(圖1)。早期患者(Ⅰ～Ⅱa2)的5年無瘤生存率與Ⅱb以上(包括Ⅱb)患者有顯著差異(80.8%vs 60.0%，P=0.003);Ⅰ至Ⅱa2期患者按腫瘤大小分成 2組(≤2 cm vs＞2 cm;≤4 cm vs＞4 cm)，5年無瘤生存無顯著差別(P=0.886;P=0.293);1例盆腔淋巴結陽性患者28月后復發(fā)(表1)。

1例未控，2例復發(fā)，1例死亡病例臨床特征見表1。

3例行保留生育功能治療的患者(表2)中，分別隨訪8、16、54月后未發(fā)現(xiàn)復發(fā)。

圖1 宮頸透明細胞癌患者的無瘤生存曲線

2 討論

宮頸透明細胞癌是一種苗勒氏管起源的宮頸腺癌，在細胞學、組織學以及超微結構上與發(fā)生在女性生殖道其他部位如陰道、子宮內膜和卵巢的透明細胞癌相一致。其最可能起源于宮頸的多能儲備細胞，經過不完全的分化，停留在角化與黏蛋白分泌的中間階段［1］。由于臨床罕見，有關該病臨床表現(xiàn)、病理以及預后等的報道稀少，結果不相一致。

2.1 宮頸透明細胞癌的病因和發(fā)病率

乙烯雌酚人工合成于1938年，是第一個有活性的口服雌激素藥物，被用于治療妊娠期間的負性事件，如反復流產、早產等。1971年，一項病例對照研究證明了年輕婦女陰道透明細胞癌的發(fā)生與宮內乙烯雌酚(DES)暴露史的有關［2］。

表1 未控、復發(fā)、死亡患者的臨床特征

表2 保留生育功能治療患者的臨床特征

2000年Herbst等［3］通過美國激素經胎盤致癌研究(Research on Hormornal Transplacental Carconogenesis)的注冊登記，收集到1948年-1999年期間出生的陰道和宮頸的透明細胞癌患者705例，其中60%有DES暴露史;該研究統(tǒng)計在有宮內乙烯雌酚暴露史的人群中宮頸陰道透明細胞癌的發(fā)病率為1/1000。Hanselaar等［4］通過荷蘭注冊中心統(tǒng)計1947年后出生，隨訪至1993年共發(fā)現(xiàn)88例陰道和宮頸透明細胞癌，其中年輕的患者與DES的宮內暴露有關?，F(xiàn)今DES作為孕期的禁用藥物已經40年，CCCC發(fā)病和DES暴露史之間的相關性在臨床已經不明顯，本文的研究對象均否認孕期乙烯雌酚暴露史。目前研究認為CCCC發(fā)病和某些基因的突變、蛋白的異常表達、外環(huán)境的影響有關。有研究認為和HPV感染也有關，但是也有學者對此提出質疑［5］。

國外報道CCCC在臨床的發(fā)生率約占宮頸腺癌(AC)的 4% ～9%［1］，國內報道略高，約占 11%［6］。本研究統(tǒng)計的CCCC患病率為AC患者的13.3%，略高于之前國內外的報道，可能與本院就診的疑難少見病例比較集中有關。

2.2 宮頸透明細胞癌的發(fā)病年齡

Herbst等［3］的研究中報道，CCCC 發(fā)病的高峰年齡為20歲左右。Hanselaar等［4］的研究則顯示，陰道及宮頸的透明細胞癌的發(fā)病年齡存在雙峰性，平均年齡分別為26歲和71歲，其中第1個高峰年齡的患者全部有乙烯雌酚暴露史。2008年Thomas等［2］收集了美國3個研究中心1982年-2004年期間共計34例宮頸的透明細胞癌，患者的中位發(fā)病年齡為53歲，僅2例患者有DES暴露史，3例患者的年齡小于30歲;作者認為，宮頸的透明細胞癌不再是影響青春期和年輕婦女的疾病。本研究患者的最小年齡為12歲，發(fā)病的中位年齡為38歲，有超過1/3患者小于35歲，較國外報告的中位發(fā)病年齡為輕，但是老年女性仍占相當?shù)谋嚷省?/p>

2.3 宮頸透明細胞癌的診斷

宮頸透明細胞癌的診斷主要依靠組織學活檢。國外文獻報道，宮頸透明細胞癌以內生型常見，細胞檢出率低。Reich等［1］報道的 15例ⅠB-ⅡB 期CCCC 80%為內生型，侵犯宮頸深肌層，33%(5/15)侵犯宮體。在 Thomas等［2］的報道中僅 18%的CCCC有細胞學檢查異常，值得注意的是，該研究34例中，ⅡA期以前的患者占76%。國內的病例報道結果大致相同，80%(4/5)腫瘤為內生型，50%(2/4)細胞學檢查異常［6］。

本研究結果顯示，超過85%患者在診斷時為臨床早期，說明該病的臨床癥狀出現(xiàn)得比較早。本研究全部患者都有陰道不正常出血或異常排液。雖然11例患者無肉眼可見病變，但26例患者具有桶狀宮頸、宮頸外生性病變、或盆腔包塊等明確的體征。因此，重視對患者的盆腔檢查以及必要時的活檢對于診斷十分重要。對于青少年患者出現(xiàn)的不能解釋和治療的異常陰道出血，也應進行必要的盆腔檢查。此外，本研究中有20例患者術前行CA125檢查，有55%的患者升高;4例行CA199的測定，有3例升高;3例行宮頸脫落細胞檢查者全部不正常。

2.4 宮頸透明細胞癌的治療

由于CCCC臨床罕見，其治療主要參照宮頸腺癌的治療。宮頸腺癌的治療和宮頸鱗癌大致相同，但仍有一些問題存在爭議。有研究認為早期AC患者行手術治療或放療預后有所不同，Baalbergen等［7］通過文獻綜述發(fā)現(xiàn)行根治性手術的早期AC患者預后較放療患者好，建議早期腺癌患者首選根治性手術治療，而對于MRI或PET-CT提示淋巴結轉移的患者首選放化療。雖然宮頸腺癌對放療不如鱗癌敏感，但有多項研究肯定了術后輔助放療對于有高危因素的早期AC患者的治療作用。美國GOG 92研究發(fā)現(xiàn)，有高危因素的ⅠB期宮頸腺癌及腺鱗癌患者較鱗癌患者更能從術后輔助放療中獲益［8］。本研究的20例Ⅰ～ⅡA期的患者中，19例選擇了手術治療，全部行盆腔淋巴結清掃術，僅1例病理淋巴結陽性。術后9例輔助放療。

由于宮頸透明細胞癌具有年輕人發(fā)病的臨床特點，在本研究中超過1/3的患者確診時尚未生育，能否保留生育功能是值得關注的問題。關于宮頸腺癌保留生育功能治療的安全性目前意見尚不統(tǒng)一，有研究發(fā)現(xiàn)行保留生育功能復發(fā)的宮頸癌患者多為腺癌患者(75%)［9］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，早期宮頸腺癌患者(31例ⅠA～ⅠB期)行根治性宮頸切除隨訪62月后其無瘤生存和鱗癌患者無顯著差別［10］。關于宮頸透明細胞癌保留生育功能問題，目前國外僅有1例報道，先采用新輔助化療治療CCCC，之后行根治宮頸切除(盆腔淋巴結清掃)+術后輔助化療［11］，隨訪14月未發(fā)現(xiàn)復發(fā)。本研究中共有3例行保留生育功能治療，隨訪8～54月，均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)。提示了對于早期CCCC行保留生育功能的手術治療有可行性，但應嚴格掌握適應癥。

2.5 宮頸透明細胞癌的預后

近來，有關宮頸腺癌的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，不論早期(ⅠB1-ⅡA)或晚期(ⅡB-ⅠVA)患者，死亡風險均較鱗癌患者高(HR分別 1.39和 1.21)［12］。在Reich等［1］的研究中，早期宮頸透明細胞癌患者的5年生存率為67%，較非透明細胞腺癌的77%，以及宮頸鱗癌的80%略差，但差別無顯著性。但該研究宮頸透明細胞癌的病例數(shù)僅15例。Thomas等［2］認為，除患者特征和發(fā)病的危險因素之外，宮頸的透明細胞癌與宮頸鱗癌具有更多的相似之處，透明細胞癌的組織學類型本身并不是預后的不良因素。該研究共計34例宮頸透明細胞癌，早期CCCC患者 (Ⅰ或ⅡA期)的3年生存率為91%，晚期患者 (Ⅲ～Ⅳ期)為22%。國內報道的5例CCCC患者，4例早期患者 (Ⅰb1～Ⅱa)隨訪10～44月均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)［6］。本研究早期CCCC患者的5年無瘤生存也達80.8%。

文獻報道CCCC的預后和腫瘤期別、大小以及淋巴結轉移狀態(tài)等因素有關，在Reich等［1］的報道中，15例ⅠB-ⅡB期CCCC患者宮旁及盆腔淋巴結轉移率分別為40%及47%。隨診4～48月后27%的患者復發(fā)，均為淋巴結陽性患者。本研究因復發(fā)例數(shù)少，未進行預后相關因素分析。

綜上所述，本研究是目前國內最大樣本的有關宮頸透明細胞癌的臨床報道。該病是一種臨床罕見的宮頸病變，其發(fā)生與胎兒在宮內的乙烯雌酚(DES)暴露史明顯相關，是上世紀一個著名的激素經胎盤致癌事件?，F(xiàn)今，孕期禁用DES已經超過40年，這種病因聯(lián)系在臨床已十分少見。以往的流行學分析認為，該病的發(fā)病年齡呈雙峰分布。本研究對象雖未表現(xiàn)出這種特征，但患者的平均發(fā)病年齡較輕。宮頸透明細胞癌癥狀出現(xiàn)較早，病變常位于頸管內，細胞學檢查檢出率低，診斷時大多數(shù)患者處于ⅡA期之前的臨床早期。這一臨床特點使手術治療成為主要的治療方法。本研究共有3例患者實施了保留生育功能的手術治療，隨診期間無一例復發(fā)?，F(xiàn)有研究認為，透明細胞癌的組織學類型本身并不是預后的不良因素，臨床早期患者的5年生存率可以達到80%～90%。

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