復(fù)方丹參片對代謝綜合征微炎癥狀態(tài)的影響

張澤進(jìn) 韋杏 劉羅進(jìn) 陳自仁 吳朝文

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是集肥胖、糖耐量異常（或2型糖尿?。?、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗及高尿酸血癥等癥候群為特征的疾病，也叫胰島素抵抗綜合征（insulin resistance syndrome， IRM）。是目前的常見病和多發(fā)病，并有不斷上升趨勢。目前認(rèn)為SM和2型糖尿病（T2DM）是一種先天性免疫和慢性微炎癥狀態(tài)（microinflammatory state）疾病[1]。MS患者存在不同程度的微炎癥狀態(tài)，這種微炎癥狀態(tài)不同于一般的微生物感染引起的炎癥，是機(jī)體對各種炎性因子刺激所發(fā)生的炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為全身持續(xù)性低水平炎性因子升高[2]，是影響SM發(fā)生和發(fā)展重要因素。因此，治療SM的微炎癥狀態(tài)有利于控制病情的發(fā)展和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫(yī)院2009年6月-2012年6月在我院住院確診為MS患者42例，其中男29例，女13例，年齡18～56歲，平均41.53歲，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組21例，SM采用2005年國際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，中心性肥胖（腰圍男性≥90 cm，女性≥80 cm）并有以下兩項(xiàng)或者兩項(xiàng)以上條件者：（1）甘油三酯（TG）>1.7 mmol/L；（2）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已接受治療；（3）高血壓：收縮壓≥130或（和）舒張壓≥80 mm Hg，或已接受降血壓治療者。（4）胰島素抵抗（insulin resistance，IR）判斷：采用穩(wěn)態(tài)模型（homostasis model assessment， HOMA）-IR法計(jì)算， 胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5，或者已接受治療的2型糖尿病患者。同時(shí)選擇20例成人健康者作為健康對照組，其中男13例，女7例，年齡17～53歲，平均35.6歲。同時(shí)入選對象符合以下條件：無其他腫瘤、慢性肝病、慢性肺部疾病及慢性腎臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 標(biāo)本采集 實(shí)驗(yàn)前早上空腹抽血檢測實(shí)驗(yàn)組、對照組及健康對照組微炎癥狀態(tài)指標(biāo)CRP、IL-6、TNF-α及WBC計(jì)數(shù)，實(shí)驗(yàn)治療3個(gè)月后早上空腹抽血檢測實(shí)驗(yàn)組、對照組CRP、IL-6、TNF-α及WBC計(jì)數(shù)，并比較分析。采用免疫比濁法測CPR，ELISA 法測定IL-6、TNF-α。CRP、IL-6及T NF-α試劑由深圳晶美生物公司提供。

1.3 治療方法 對照組予飲食、運(yùn)動(dòng)、調(diào)脂、控制血壓、血糖等一般治療，實(shí)驗(yàn)組在予飲食、運(yùn)動(dòng)、調(diào)脂、控制血壓、血糖等一般治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參片口服（成分：丹參、三七、冰片，由廣州白云山和記黃埔中藥有限公司提供，批號：2009.03.20.I2A075，）3片，3次/d。觀察治療期間未加用對微炎癥狀態(tài)有影響的藥物噻唑脘二酮類藥物他丁類藥物等、還原性谷胱甘肽及維生素E等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

MS患者CRP、IL-6、TNF-α及WBC計(jì)數(shù)均高于健康對照組（P<0.05）。經(jīng)復(fù)方丹參治療3個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組微炎癥狀態(tài)指標(biāo)CRP、IL-6、TNF-α及WBC計(jì)數(shù)均較對照組有明顯下降（P<0.05），見表1。

表1 治療前后炎癥微狀態(tài)指標(biāo)的比較（±s）

表1 治療前后炎癥微狀態(tài)指標(biāo)的比較（±s）

組別 時(shí)間 CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（pmol/L） WBC（×109/L）健康對照組（n=20） 1.43±1.12 116±67 14.79±4.51 5.23±0.83對照組（n=20） 治療前 5.19±1.65 172±89 26.24±7.33 8.78±0.64治療后 5.02±1.48 161±78 23.17±6.68 7.99±0.75實(shí)驗(yàn)組（n=20） 治療前 5.31±1.71 176±83 27.11±6.82 8.54±0.71治療后 2.96±0.97 125±46 15.39±4.57 5.87±0.86

3 討論

丹參（Salvia miltiorrhiza bunge）為唇形科鼠尾草屬植物丹參干燥的根，丹參主要含脂溶性的二萜類成分和水溶性的酚酸類成分，脂溶性成分（二萜醌類化合物）主要有丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等10余種成分，水溶性成分丹參素的主要結(jié)構(gòu)為丹酚酸，還含黃酮類、三萜類、甾醇等其他成分[4]。復(fù)方丹參具有抗氧化、活血化瘀、改善微循環(huán)等作用[5]。

SM發(fā)生的基本機(jī)制是胰島素抵抗（Insulin resistance，IR），IR是機(jī)體對胰島素敏感性下降的一種病理狀態(tài)，IR本身也能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這將會(huì)導(dǎo)致IR和炎癥形成一個(gè)惡性循環(huán)，而介導(dǎo)這一反應(yīng)的關(guān)鍵因子則是Forkhead轉(zhuǎn)錄因子（FOXO1）[6-7]。既往對MS的研究重點(diǎn)在IR及靶器官損害，目前認(rèn)為MR是一種慢性微炎癥狀態(tài)的過程并受到認(rèn)可。MS微炎癥狀態(tài)不同于病原微生物感染及全身炎癥反應(yīng)綜合征，是機(jī)體受各種因素刺激而發(fā)生的以促炎性因子釋放為特征的炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為全身低水平、持續(xù)的炎性因子升高[8]。炎癥反應(yīng)是具有血管系統(tǒng)的機(jī)體組織對損傷因子產(chǎn)生的防御反應(yīng)，炎癥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體分泌大量的炎性因子如TNF-α、IL-6、CRP及WBC等來抵抗炎癥因子保護(hù)自身[9]。CRP是一種炎癥標(biāo)記物和促炎癥因子，是肝臟在炎癥刺激時(shí)產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，參與局部或全身的炎癥反應(yīng)，是反映微炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)[10]。本研究顯示MS患者CRP、IL-6、TNF-α及WBC等水平明顯高于健康對照組，說明MS患者存在微炎癥狀態(tài)，與國內(nèi)外報(bào)道一致[11-12]。

復(fù)方丹參具有抗細(xì)胞黏附的活血化瘀作用，從而阻止了白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等向血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，進(jìn)而阻止了和減少白細(xì)胞的血管外浸潤，進(jìn)而減少炎癥的發(fā)生和發(fā)展[13]。白細(xì)胞介素-10（IL-10）是最強(qiáng)的免疫和炎癥抑制因子之一，對炎癥發(fā)生和發(fā)展過程多個(gè)環(huán)節(jié)都有抑制作用，能抑制多種細(xì)胞合成和釋放炎癥介質(zhì)，lL-10通過抑制炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，故而降低炎癥細(xì)胞血漿濃度[14]，TNF-α也是一種重要的炎癥因子，其升高也標(biāo)志著微炎癥狀態(tài)的存在，TNF-α能夠促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6等，促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展[10]。復(fù)方丹參具有減少TNF-α合成，同時(shí)增加IL-10產(chǎn)生，可能機(jī)制是復(fù)方丹參抑制了TNF基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯及釋放的某一環(huán)節(jié)，而IL-10的升高可能與TNF-α的減少或復(fù)方丹參增強(qiáng)IL-10基因的轉(zhuǎn)錄或/和翻譯有關(guān)[15]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丹參能夠刺激免疫抑制小鼠的脾臟及胸腺增生而增強(qiáng)小鼠免疫器官的功能[14]，Kupffer細(xì)胞（KCs）是肝內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的主要成員，其功能具有清除細(xì)菌及毒素發(fā)揮抗感染和釋放各種炎癥介質(zhì)放大炎癥反應(yīng)而造成組織損傷兩方面的作用[16]，有報(bào)道丹參還可以抑制炎癥時(shí)Kupffer細(xì)胞（KCs）分泌TNF-α的能力[17]。單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力是衡量機(jī)體非特異性免疫功能的標(biāo)志之一，它具有加強(qiáng)殺傷靶細(xì)胞的能力，研究證明丹參具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活力和較好的免疫增強(qiáng)作用[14]，從分子免疫學(xué)方面認(rèn)為，丹參能加強(qiáng)IL-2和IFN-Y的表達(dá)和細(xì)胞因子對機(jī)體的調(diào)節(jié)作用，從而積極調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)保護(hù)機(jī)體平衡和安全。國內(nèi)報(bào)道丹參能夠抑制IL-1β、TNF-α產(chǎn)生，可能與天然免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞等表達(dá)模式識別受體（即Toll樣受體）有關(guān)[18]。CRP是微炎癥最重要意義的指標(biāo)，它與SM患者的動(dòng)脈粥樣硬化-炎癥-靶器官損害關(guān)系密切，是影響SM患者病情發(fā)展和預(yù)后的重要因素，故降低CRP對治療SM意義重大。本研究提示實(shí)驗(yàn)組加用丹參治療服后3個(gè)月SM患者的CRP、IL-6、TNF-α、WBC血漿水平均明顯低于服藥前（P<0.05），這證實(shí)丹參對SM患者具有明確的抗微炎癥作用，對臨床治療SM患者的微炎癥狀態(tài)有一定的理論和指導(dǎo)依據(jù)。

[1]Leinonen E S，Hiukka A，Hurt-Camejo E，et al.Lowgrade inflammation，endothelial activation and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes[J].J Intern Med，2004，256（2）：119-127.

[2]Navarro J F，Mora C.Diabetes inflammation，proinflammatory cytokines，and diabetic nephropathy[J].Scientific World Journal，2006，6（1）：908-917.

[3]宋秀霞，紀(jì)立農(nóng).國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征全球共識定義[J].中華糖尿病雜志，2005，13（3）：178-180.

[4]蔡麗萍，習(xí)志剛，楊紅.丹參酮的藥理作用和臨床研究進(jìn)展[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，24（3）：321-324.

[5]王翌.血塞通和復(fù)方丹參治療急性腦梗死的臨床療效分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（32）：150-151.

[6]Savage D B， Petersen K F， Shulman G I. Mechanisms of insulin resistance in humans and possible links with inflammation[J].Hypertension， 2005，45（5）：828-833.

[7]Su D，Coudriet G M，Hyun Kim D，et al.FoxO1 Links Insulin Resistance to Proinflammatory Cytokine IL-1 Production in Macrophages[J].Diabetes，2009，58（11）：2624-2633.

[8]Navarro J F，Mora C.Diabetes inflammation，proinflammatory cytokines，and diabetic nephropathy[J].Scientific World Journal，2006，6（1）：908-917.

[9]Creager M A， Luscher T F， Cosentino F， et al. Diabetes and vascular disease： pathophysiology， clinical consequences， and medical therapy： Part I[J].Circulation，2003，108（12）： 1527-1532.

[10]王娟利，王儉勤.慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（10）：160-132.

[11]Gómez-Fernández P， Eady Alonso M， Ruiz A， et al. Biomarkers of vascular inflammation and subclinical atherosclerosis in the metabolic syndrome[J].Med Clin （Barc），2004，123（10）：361-363.

[12]郁秀琴，陳雙，古麗扎爾·買買提明.抵抗素、CRP、IL-18和白細(xì)胞與代謝綜合征關(guān)系的探討[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（2）：193-194.

[13]劉育英，趙秀梅，鄭世榮，等.復(fù)方丹參液對細(xì)胞粘附和血管內(nèi)皮損傷及改善微循環(huán)的作用[J].中國微循環(huán)，2002，6（5）：302.

[14]湯偉，彭求賢，蔡紅兵，等.丹參多糖對免疫抑制小鼠單核吞噬細(xì)胞吞噬功能的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2011，22 （10）：2484-2485.

[15]徐鑫榮，張家留，鄭崇明，等.丹參注射液對內(nèi)毒素休克兔多器官損傷的保護(hù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2004，13（10）：679-681.

[16]Kolios G，Valatas V，Kouroumalis E.Role of Kupffer cells in the pathogenesis of liver disease[J].World J Gastroenterol，2006，12（46）：7413-7420.

[17]沈敏，李俊杰，李霄，等.丹參化學(xué)成分對脂多糖激活Kupffer 細(xì)胞作用的影響[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（11）：831-835.

[18]齊艷艷，史永照.丹參對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，24（2）：89-91.