丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者的療效觀察

馬婷婷 楊平 胡坤 杜彥輝

我國缺血性腦血管病占整個(gè)腦血管病人的70%～80%，國外報(bào)道腦血管病中87%為缺血性卒中[1]。隨著人口老齡化和各種危險(xiǎn)因素的增加，我國缺血性腦血管病所占比例會(huì)越來越大，大約75%的缺血性腦卒中患者遺留不同程度的殘疾，其中40%為重度殘疾。2010年丁苯酞被列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性登記2012年1-9月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者82例，男51例，女31例， 患者年齡35～75歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有診斷均符合缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且發(fā)病時(shí)間≤12 d，有明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，神經(jīng)功能缺損評(píng)分NIHSS為3～20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)出血性疾病和有出血傾向的疾病。（2）重度的意識(shí)障礙。（3）短暫性腦缺血發(fā)作。（4）心肝腎功能障礙或其他嚴(yán)重的全身性疾病者。（5）發(fā)病后使用了禁止聯(lián)用的抗凝藥（肝素、低分子肝素、華法令等），溶栓藥（尿激酶、t-PA），抗血小板藥（鹽酸唆氯毗陡、雙啥達(dá)莫、奧扎格雷鈉、氯吡格雷等）。（6）合并惡性腫瘤。（7）妊娠，哺乳或有妊娠可能以及計(jì)劃妊娠的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組及用藥 將入院的患者隨機(jī)分為兩組，分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組40例，治療上予以阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、丹紅注射用、馬來酸桂哌齊特注射液常規(guī)治療，并對(duì)糖尿病、冠心病、高血壓患者予以對(duì)癥治療。試驗(yàn)組42例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml BID 靜脈滴注[丁苯酞注射液，石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司生產(chǎn)]治療。療程均為14 d。

1.2.2 臨床資料登記與檢測 記錄所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、BMI指數(shù)、合并癥等；記錄治療前及治療后第14天NIHSS量表評(píng)分；并觀察藥物不良事件及治療前后血常規(guī)、生化常規(guī)、血脂、凝血全套等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 11.5。計(jì)量資料采用（±s）表示，采用來獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較 兩組治療前基本情況比較見表1。

表1 兩組治療前基本情況的比較

2.2 兩組NIHSS評(píng)分比較 治療前兩組患者NIHSS評(píng)分評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后14 d試驗(yàn)組及對(duì)照組NIHSS評(píng)分均較治療前下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分下降明顯，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s） 分

*與對(duì)照組比較，P<0.05，△與治療前比較，P<0.05

組別 治療前 治療后14 d對(duì)照組（n=40） 11.70±4.35 6.53±3.68△試驗(yàn)組（n=42） 12.90±6.12 3.15±1.87*△

2.3 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組有1例患者用藥后2天出現(xiàn)惡心癥狀，停藥后好轉(zhuǎn)。兩組患者均無明顯肝腎功能損害等藥物副作用。

3 討論

急性腦梗死病灶中心由中心壞死區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶仍有側(cè)支循環(huán)，可獲得部分血液供應(yīng)，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)使腦代謝改善，損傷仍然可逆，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。因此，保護(hù)這些可逆性損傷的神經(jīng)元是急性腦梗死治療的關(guān)鍵[3]。有研究顯示90%～100%的患者在腦梗死發(fā)生3 h后都存在缺血半暗帶，75%～80%的患者發(fā)病6 h后仍存在缺血半暗帶，超過44%的腦卒中患者在發(fā)病18 h后仍然存在缺血半暗帶，不同患者缺血半暗帶的存活時(shí)間短至3 h，長至48 h不等。延長半暗帶細(xì)胞的存活時(shí)間，恢復(fù)半暗帶細(xì)胞的血液供應(yīng)是挽救半暗帶的最主要方法[4]。因此，在如何挽救半暗帶方面，是近年來在急性腦梗死治療方面一個(gè)重要目標(biāo)。

丁苯酞屬國家I類新藥，具有保護(hù)線粒體和改善微循環(huán)的獨(dú)特作用，尤其在挽救半暗帶方面有綜合作用。丁苯酞軟膠囊劑目前在臨床用于急性缺血性腦卒中的治療。但口服藥物依從性較差，且價(jià)格偏貴，在臨床應(yīng)用中有一定的局限性。丁苯酞軟膠囊的臨床治療效果已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。丁苯酞軟膠囊與阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬對(duì)照研究結(jié)果顯示：丁苯酞和阿司匹林組治療后第11和21天，組間NIHSS總評(píng)分、NIHSS總評(píng)分差值、Barthel指數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丁苯酞組優(yōu)于阿司匹林組[5]。各項(xiàng)研究提示，丁苯酞可用于急性缺血性腦卒中的治療，為由于胃腸道疾病而不能使用阿司匹林的患者提供了可選擇的藥物。丁苯酞軟膠囊臨床效果得到了確證的同時(shí)也帶來了注射劑型研究的需要。

丁苯酞注射液的開發(fā)彌補(bǔ)了丁苯酞軟膠囊劑在治療中尚存在的一些不足，如吞咽困難患者服藥不便及口服生物利用度不理想等缺點(diǎn)。丁苯酞注射液挽救半暗帶的機(jī)制主要有2點(diǎn)：（1）重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注，如保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整、恢復(fù)血管管徑、增加缺血區(qū)血流量、增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量等。（2）保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞死亡，如保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整、提高線粒體復(fù)合酶IV的活性、提高線粒體ATP酶的活性、維持線粒體膜的穩(wěn)定性等[6-11]。本研究顯示治療前兩組患者NIHSS評(píng)分評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后14 d試驗(yàn)組及對(duì)照組NIHSS評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且安全性與對(duì)照組相似，無明顯不良反應(yīng)。雖然丁苯酞注射用在價(jià)格比一般治療腦血管病藥物貴，但療效肯定，丁苯酞注射液Ⅲ期臨床試驗(yàn)中嵌入了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，選擇奧扎格雷鈉注射液作為對(duì)照。以EQ-5D的測量效用值測算出質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）為結(jié)果點(diǎn)，每一個(gè)QALY的獲得節(jié)約成本1.17萬元，增量分析后發(fā)現(xiàn)，奧扎格雷鈉組若要比丁苯酞組增加1個(gè)QALY需增加成本45.2萬元，說明丁苯酞治療組具有明顯的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢[12]。因此，丁苯酞氯化鈉注射用在臨床中應(yīng)積極推廣。

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