急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者中聯(lián)合降脂的效果

李露露，張敏麗，張大慶

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004）

糖尿病是冠心病的等危癥之一。糖尿病人群的心血管事件死亡率是普通人群的至少2～3倍，其10年內(nèi)發(fā)生心肌梗死或冠脈死亡事件的危險(xiǎn)性與陳舊心?；颊呦喈?dāng)，故急性冠脈綜合癥（acute coro?nary syndrome，ACS）合并2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)極高。血脂異常特別是低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipo?protein cholesterol，LDL?C）水平升高是冠心病的致病性危險(xiǎn)因素［1］。2011年由胡大一教授發(fā)起的中國(guó)高脂血癥現(xiàn)狀調(diào)研顯示，我國(guó)高危及極高危人群中高脂血癥患者占57.4%，血脂達(dá)標(biāo)率卻僅為20%和21%。然而他汀劑量加倍后其降脂療效僅增加6%左右［2］。依折麥布（ezetimibe，EZ）通過(guò)選擇性抑制NPC1L1的活性，從而有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。他汀聯(lián)合EZ可使LDL?C進(jìn)一步下降6%～25%［3］，并顯著提高達(dá)標(biāo)率。另外，EZ可以通過(guò)改善胰島素抵抗從而使代謝綜合征和T2DM患者在他汀治療的基礎(chǔ)上額外獲益［4，5］，此效果與EZ抑制肝內(nèi)NPC1L1受體有關(guān)［6］。目前，對(duì)于我國(guó)心血管病極高危人群，EZ聯(lián)合他汀的數(shù)據(jù)有限。本研究旨在探討ACS合并T2DM患者中早期聯(lián)合降脂的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

研究對(duì)象：2011年12月至2012年12月收住我科診斷為ACS及T2DM的患者84例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年ESC/AHA關(guān)于心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）不穩(wěn)定心絞痛48 h內(nèi)；（2）非ST段抬高心肌梗死48 h內(nèi)；（3）ST段抬高心肌梗死24 h內(nèi)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種慢性炎性疾病或近1個(gè)月內(nèi)有各種急性感染性病史；（2）明確診斷的結(jié)締組織疾病或自身免疫性疾??；（3）各種腫瘤；（4）動(dòng)脈瘤；（5）近3個(gè)月內(nèi)有手術(shù)或外傷史；（6）ACS合并心功能Ⅲ級(jí)以上或心源性休克；（7）ACS合并各種惡性心律失常（Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動(dòng)過(guò)速、室顫）；（8）入院前12個(gè)月內(nèi)服用貝特類、普羅布考，或6周內(nèi)服用他汀、煙酸、膽酸螯合樹(shù)脂、魚(yú)油制劑、大蒜降脂制品；（9）肝腎功不全；（10）肌酶升高＆gt;正常上限3倍，且與心肌梗死不相關(guān)；（11）甲狀腺功能異常。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方案：本研究為開(kāi)放性研究，納入他汀單藥治療患者40例，均接受常規(guī)劑量他汀治療，其中瑞舒伐他?。╮osuvastatin，ROS）（阿斯利康制藥公司）10 mg/d 29例，阿托伐他?。╝torvastatin，ATOR）（輝瑞制藥有限公司）20 mg/d 8例，辛伐他?。╯imvastatin，SIM）（默沙東制藥有限公司）20 mg/d 2例，普伐他?。╬ravastatin，PRA）（中美上海施貴寶制藥有限公司）20 mg/d 1例；納入他汀聯(lián)合EZ（默沙東公司）降脂患者44例，其中ROS 10 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 25例，ATOR 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 15例，SIM 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 2例，PRA 20 mg/d聯(lián)合EZ 10 mg/d 2例。此外，患者均接受阿司匹林、氯吡格雷治療，有適應(yīng)證的患者同時(shí)接受β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療、接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)：觀察基線特征，包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、過(guò)敏史。所有患者于治療前、治療7 d和30 d后空腹12 h抽血檢測(cè)血脂、超敏C反應(yīng)蛋白（high?sensitivity C?reactive protein，hs?CRP）等。首要觀察指標(biāo)為L(zhǎng)DL?C水平及達(dá)標(biāo)率，次要觀察指標(biāo)為hs?CRP水平。血脂分析采用氧化酶法測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG），化學(xué)修飾酶法測(cè)定血漿高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholesterol，HDL?C），選擇性溶解法測(cè)定血漿LDL?C濃度，免疫透射比濁法測(cè)定血漿hs?CRP。測(cè)定儀器選用日立7600全自動(dòng)生化分析儀。因急性心肌梗死時(shí)肌酸激酶（creatine ki?nase，CK）、肌酸激酶同工酶（isoenzyme of creatine ki?nase?MB，CK?MB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transami?nase，AST）可顯著增高，對(duì)分析是否存在肌病、肝功能異常存在干擾，故基線水平的CK、CK?MB及AST均取自入院3 d內(nèi)最低水平。并在隨訪過(guò)程中記錄肝酶異常和肌肉毒性等臨床不良事件的發(fā)生，其中肝酶異常指谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）動(dòng)態(tài)升高超過(guò)正常上限3倍或AST動(dòng)態(tài)升高超過(guò)正常上限5倍，肌病包括肌痛、肌炎以及橫紋肌溶解等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（頻率）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，并對(duì)血脂變化與hs?CRP變化進(jìn)行雙變量相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

2組患者的一般情況及基線血脂水平均基本一致（P＆gt;0.05），故基線具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 血脂水平

2組中TC均獲得明顯改善，7 d后聯(lián)合治療組與他汀單藥組的TC較基線水平分別下降30%和20%，30 d后降幅分別為42%和25%。2組的LDL?C均明顯下降，以聯(lián)合治療組降幅更大：聯(lián)合治療組7 d和30 d后的降幅分別為39.0%和50.0%，他汀單藥組7 d和30 d后的降幅分別為18.5%和29.0%。7 d后聯(lián)合治療組即可獲得較他汀單藥組更低水平的LDL?C（P=0.007），30 d后這種優(yōu)勢(shì)仍然存在（P＆lt;0.001）。達(dá)標(biāo)率比較：依據(jù)2011歐洲血脂異常管理指南的要求，極高危人群的LDL?C目標(biāo)值應(yīng)＆lt;1.8 mmol/L或降幅＆gt;50%。30 d后聯(lián)合治療組34例（77%）達(dá)標(biāo)，他汀單藥組18例（45%）達(dá)標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。30 d后聯(lián)合治療組和他汀單藥組的TG降幅分別為20%和22%，但2組TG水平接近（P＆gt;0.05）。2組HDL?C均未見(jiàn)改善（P＆gt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 炎癥指標(biāo)

30 d后2組hs?CRP均較基線顯著降低（P＆lt;0.01），降幅分別為47%和42%，聯(lián)合治療組降幅略大，但組間無(wú)明顯差異（P=0.365）。見(jiàn)表2。

表1 2組患者的基線情況Tab.1 Baseline data of the two groups

表2 2組治療期間的血脂和炎癥指標(biāo)Tab.2 Lipid levels and hs?CRP level of both groups

2.4 hs?CRP與血脂的相關(guān)性分析

治療1個(gè)月后hs?CRP的水平與TC、TG、HDL?C、LDL?C的改變幅度進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，均無(wú)顯著相關(guān)性。

2.5 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

2組在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)肝酶升高、肌病等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥的病例。

3 討論

本研究中，聯(lián)合治療組降LDL?C的效果在1周時(shí)已顯著優(yōu)于常規(guī)劑量他汀，并顯著提高ACS合并T2DM患者早期LDL?C的達(dá)標(biāo)率；治療1個(gè)月后，聯(lián)合治療組和他汀單藥組的HDL?C較基線水平均未見(jiàn)改善，2組的TG水平和hs?CRP水平均顯著降低，但組間無(wú)明顯差異，hs?CRP水平與血脂水平無(wú)相關(guān)性。

本研究中聯(lián)合治療組降脂1個(gè)月后的達(dá)標(biāo)率顯著高于他汀單藥組的效果（77%和45%，P=0.002），說(shuō)明常規(guī)劑量他汀聯(lián)合EZ可在更短的時(shí)間內(nèi)更大幅度的降低LDL?C，有助于極高危人群盡快實(shí)現(xiàn)LDL?C達(dá)標(biāo)。而目前研究顯示ACS患者LDL?C水平的早期下降有助于減少死亡和主要心血管事件［7，8］，故早期聯(lián)合降脂對(duì)于改善這一部分患者的預(yù)后具有重要意義，同時(shí)聯(lián)合降脂可以避免由大劑量他汀使用帶來(lái)的可能不良反應(yīng)。本研究中未觀察到聯(lián)合治療組TG水平額外下降，這與之前文獻(xiàn)報(bào)道EZ可在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低TG有所不同［9］。可能與本研究中TG基線水平已接近正常有關(guān)，提示在TG水平已正常的情況下EZ進(jìn)一步降TG能力有限。此外，本研究中2組均未觀察到HDL?C顯著改善，提示他汀單藥或他汀聯(lián)合EZ治療對(duì)HDL?C的影響有限。近年來(lái)，有證據(jù)表明EZ與他汀聯(lián)用可加強(qiáng)他汀的抗炎性。本研究中，1個(gè)月后2組hs?CRP水平均較基線顯著改善，但組間無(wú)顯著差異（47%和42%，P=0.365）。一方面，可能與本研究中2組他汀使用情況略有差異有關(guān)（ROS聯(lián)合治療組57%，他汀單藥組73%；ATOR聯(lián)合治療組34%，他汀單藥組20%），而ROS 10 mg/d的抗炎效果優(yōu)于ATOR 20 mg/d［10］；另一方面，本研究中 2組患者的hs?CRP降幅基本一致，且相關(guān)分析表明降脂效果與抗炎效果無(wú)相關(guān)性，hs?CRP水平下降可能是ACS急性期過(guò)后炎癥自身消散的結(jié)果，與他汀或他汀聯(lián)用EZ無(wú)明確關(guān)系。因此，我們?cè)谒』駿Z的臨床應(yīng)用中不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)抗炎效果。

本研究中未見(jiàn)有臨床意義的肝酶、膽紅素和肌酶升高，2組均未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生。提示常規(guī)劑量他汀聯(lián)合EZ治療在ACS合并T2DM患者中安全性良好。

綜上，對(duì)于我國(guó)ACS合并T2DM患者在ACS初始治療時(shí)即可予EZ聯(lián)合常規(guī)劑量他汀治療，以期在短時(shí)間內(nèi)更大幅度的降低LDL?C，提高LDL?C達(dá)標(biāo)率。但鑒于本研究的觀察時(shí)間較短，樣本量小，未能對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行觀察，期待進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

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