抗纖靈方治療血吸蟲病肝纖維化的臨床研究

袁肇凱，楊運高，黃獻平

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙410208；2.南方醫(yī)科大學，廣東 廣州510515）

血吸蟲病是一種嚴重危害人類健康的寄生蟲病。血吸蟲病肝纖維化（簡稱蟲肝纖）是指血吸蟲感染之后，引起患者肝內結締組織異常增生的病理改變。血吸蟲病出現(xiàn)肝纖維化后可導致肝細胞的有效循環(huán)血量減少，肝功能障礙，甚至出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水及食道靜脈曲張破裂等一系列危重癥。因此，積極防治血吸蟲病肝纖維化具有十分重要的意義。郭振球教授自上個世紀五十年代起即對血吸蟲病進行防治和研究[1]，積累了豐富的診療經(jīng)驗，他所總結的“抗纖靈方”（Ⅰ方和Ⅱ方）辨證治療蟲肝纖的療效十分顯著[2]。為了總結郭教授的學術思想和探討抗纖靈方的療效機制，筆者1991～1994年曾隨師在湖南省岳陽縣血吸蟲病疫區(qū)臨證診療，對郭振球教授抗纖靈方辨證治療血吸蟲病肝纖維化的臨床案例進行了系統(tǒng)的研究和整理，茲總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標準 （1）血吸蟲?。簠⒄招l(wèi)生部地病司《血吸蟲病防治手冊》（1990年版） 所訂診斷標準[3]。①有疫水接觸，血吸蟲感染史半年以上。②血吸蟲病病原學檢查（糞便孵化法）陽性反應。③血吸蟲免疫學檢查（酶聯(lián)免疫吸附試驗）陽性反應。（2）肝纖維化：①肝臟B 超：參照1990年10月開羅國際TDR 血吸蟲病超聲診斷會議制定的標準和操作規(guī)程[4]，血吸蟲病患者肝實質出現(xiàn)蟲肝纖所特有的“網(wǎng)狀結構”Ⅰ級以上者。②血清透明質酸（HA）：參考《中國血吸蟲病防治雜志》相關文獻[5]，HA ＞110 ng/mL 者。③血清羥脯氨酸（HYP）：參考《中華醫(yī)學檢驗雜志》相關文獻[6]，HYP＞1.77 mg/dL 者。以上具有肝臟B 超一項+HA 或HYP 任何一項即可診斷為血吸蟲病肝纖維化。（3）中醫(yī)證型：根據(jù)郭振球教授對血吸蟲病肝纖維化的診療經(jīng)驗及相關論述[2，7]確定：①血瘀證：主癥：脅腹痞塊；脅下疼痛；舌暗瘀紫；脈澀。次癥：刺痛拒按；面暗唇青；下腹痞塊；舌下絡張。②氣虛證：主癥：神疲乏力；少氣懶言；大便稀溏；脈虛。次癥：面色萎黃；食納減少；形體消瘦；舌體淡胖。③氣滯證：主癥：脅肋脹滿；脘腹竄痛；抑郁心煩；脈弦。次癥：胃納呆滯；乳房作脹；腸鳴矢氣；噯氣頻作。

以上各證，凡具備主癥2 項，加次癥1 項者，即可分別診斷為血瘀證，或氣虛證，或氣滯證。若氣虛證+血瘀證，診斷為氣虛血瘀證；若氣滯證+血瘀證，診斷為氣滯血瘀證。

1.1.2 納入標準 （1） 湖南省岳陽縣血吸蟲病疫區(qū)病人。（2）符合上述診斷和辨證標準。（3）年齡35～60 歲。

1.1.3 排除標準 （1）血吸蟲病蟲肝纖病人，出現(xiàn)下述之一項者：①典型的門脈高壓癥，具有腹水、腹壁靜脈怒張、嘔血、便血者。②肝臟巨大，劍突下大于7 cm，或脅肋下大于4 cm。③脾臟巨大，脾橫徑過腹中線，或脾長線達臍線。（2）血吸蟲病蟲肝纖病人，合并其他肝臟疾?。孩僖倚透窝?，乙肝病毒血清學試驗陽性。②肝癌，以肝臟B 超證實，或血清甲胎蛋白定性試驗為陽性。（3）血吸蟲病蟲肝纖病人，肝腎功能嚴重損害者：①肝功能損害，谷丙轉氨酶大于80 000 nmol.S-1/L；或麝香草酚濁度試驗＞10 U。②腎功能損害，血漿尿素氮大于20 mg/dL；或尿蛋白定性“+”以上。

1.1.4 一般資料 所有病人均系湖南省岳陽縣麻塘區(qū)血防站患者。根據(jù)上述納入標準和排除標準，經(jīng)病史調查、臨床檢測、血吸蟲病原學和免疫學試驗、超聲影像學及膠原代謝檢查，診斷為血吸蟲病肝纖維化患者。并參照上述辨證標準，從中提取3 組：（1）氣虛血瘀證組（抗纖靈Ⅰ方組）：65 例，其中男性47例，女性18 例，平均年齡（49.32±7.99）歲，感染時間（35.00±7.09）年，擬給予抗纖靈Ⅰ方治療；（2）氣滯血瘀證組（抗纖靈Ⅱ方組）：60 例，其中男性44 例，女 性16 例，平均年 齡（50.44±8.66）歲，感 染 時 間（37.80±5.31）年，擬給予抗纖靈Ⅱ方治療；（3）兩證型混合組（常規(guī)治療組）：共25 例（包括氣虛血瘀證13 例，氣滯血瘀證12 例），其中男性18 例，女性7例，平均年 齡（48.33±4.64）歲，感 染 時 間（33.40±4.53）年，擬給予西醫(yī)常規(guī)治療。經(jīng)統(tǒng)計學分析，3 組間性別、年齡及感染時間比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有較好的可比性。

1.2 治療方法

所有病人本次治療前半年之內均已接受過有效的病原學治療（口服吡喹酮殺蟲），并簽署《知情同意書》后開展分組治療。①抗纖靈Ⅰ方（由黃芪、防己、茯苓、白芍、莪術、牛膝、當歸等組成）、②抗纖靈Ⅱ方（由桃仁、蟲、紅花、水蛭、雷丸、木通、枳殼等組成），均為本校第一附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)之片劑，每片含生藥0.3 g，患者每次口服6 片，每天服藥3 次。③常規(guī)治療，口服秋水仙堿（南京澤朗公司），每日1 mg，每周5日；口服肌苷、復合維生素護肝。

上述3 組病人均連續(xù)服藥40 d，均由本項目組和當?shù)匮泪t(yī)院專職醫(yī)師統(tǒng)一發(fā)藥、觀察和記錄，服藥治療期間停用其他藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥征及療效評定 根據(jù)本病臨床診斷和辨證標準，系統(tǒng)觀察了病人常見的10 項癥征變化，采取臨床癥征分級記分的方法分為4 等級 （表1），均作治療前后觀察記錄。

表1 血吸蟲病肝纖維化臨床癥征分級半定量記分

根據(jù)病人治療前后癥征積分值的變化綜合評定，分為4 級：（1）治愈：治療后癥征積分值減少＞90%者；（2）顯效：治療后癥征積分值減少70%～90%者；（3）有效：治療后癥征積分值減少35%～69%者；（4）無效：治療后癥征積分值減少＜35%，甚至反而增加者。

1.3.2 肝脾B 超及療效評定 所有病人統(tǒng)一由專人作治療前后兩次肝脾B 超觀測記錄。所用儀器為日本島津SDL-150 型B 型超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 Hz；觀測方法均按照1990年10月開羅國際TDR 血吸蟲病超聲診斷會議所制定的規(guī)程和指標標準[4]及Doehring-Schwerdtfeger 關于血吸蟲病門脈纖維化的檢測報道[8]，包括：（1）肝實質纖維變（等級積分）；（2） 肝左葉上下徑 （mm）；（3） 肝右葉斜徑（mm）；（4）門脈主干內徑（mm）；（5）門脈分支外徑（mm）；（6）門脈主干壁厚（mm）；（7）脾長徑（mm）。

參照開羅國際TDR 超聲標準對觀察指標等級計分的方法，給上述各項B 超指標分別計分統(tǒng)計，觀察各組治療前后積分值的變化，分為3 級：（1）顯效：指標積分值減少≥30%者；（2）有效：指標積分值減少＜30%者；（3）無效：指標積分值減少為0 或反而增加者。

1.3.3 膠原代謝和血漿纖溶酶 （1）血清透明質酸（HA）：采用放射分析法[9]；（2）血清羥脯氨酸（HYP）：采用改良分光分度法[6]；（3）血漿纖溶酶（PL），采用剛果紅顯色法[10]。3 項檢測均由上海海軍醫(yī)學研究所提供試盒。每例患者各項指標均作治療前后兩次檢測記錄，由當?shù)匮泪t(yī)院抽取血樣，由本校中醫(yī)診斷研究所檢測分析。

1.4 統(tǒng)計分析

對滿足正態(tài)性和方差齊性的計量資料多組比較用F-q 檢測；兩組間的比較用成組資料均數(shù)比較的t 檢驗；治療前后自身比較用成對均數(shù)比較的t 檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗；對不滿足參數(shù)統(tǒng)計條件的資料，多組比較用H-q 檢驗，兩組比較用t＇檢驗。

2 結果

2.1 癥征改善率及療效比較

2.1.1 臨床癥征改善率比較 抗纖靈Ⅰ方對氣虛血瘀證病人，抗纖靈Ⅱ方對氣滯血瘀證病人的大部分癥征都有明顯的治療作用，10 項觀察癥征中兩組的癥征改善率≥50%者都達8 項或以上，而常規(guī)治療組為4 項?？估w靈Ⅰ方和Ⅱ方除在脅腹痞塊、脅下疼痛、面暗唇青等血瘀癥征的改善率明顯優(yōu)于常規(guī)治療組之外，抗纖靈Ⅰ方在治療大便稀溏、面色萎黃，抗纖靈Ⅱ方在治療脘腹竄痛和胃納呆滯等方面均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.05，P＜0.01）。見表2。

2.1.2 癥征積分值比較 抗纖靈方兩組和常規(guī)治療組臨床癥征積分值在治療之后均有所降低，但抗纖靈Ⅰ方和抗纖靈Ⅱ方組均十分顯著（均P＜0.01）；治療前后積分的差值比較，抗纖靈方兩組均明顯大于常規(guī)治療組（P＜0.01）。見表3。

表2 抗纖靈方與常規(guī)治療臨床癥征改善率的比較 （例）

表3 抗纖靈方與常規(guī)治療臨床癥征積分平均值的比較（分）

2.1.3 臨床癥征療效比較 抗纖靈Ⅰ方和抗纖靈Ⅱ方的癥征總有效率分別達93.9%和93.3%，均顯著高于常規(guī)治療組的68.0%（P＜0.01），而抗纖靈兩方之間無顯著差異。見表4。

2.2 肝脾B 超檢測及其療效比較

2.2.1 肝脾B 超檢測結果比較 治療前，三組患者肝實質均呈光點均增粗，回聲增強，分布不均勻，出現(xiàn)“魚鱗”、“網(wǎng)絡”狀圖象；肝左葉增大，肝右葉一般不增大，甚至出現(xiàn)不同程度的皺縮；脾臟的測值明顯增大；肝門靜脈管壁回聲增強、毛糙，門脈主干內徑、壁厚及分支外徑均有所增大。治療后，抗纖靈Ⅰ方和抗纖靈Ⅱ方的7 項B 超指標都有明顯改善（均P＜0.01），而常規(guī)治療組除肝實質纖維變、門脈分支外徑兩項指標較之治前有所好轉之外（均P＜0.05），其他各項指標都無明顯變化?？估w靈兩組各項指標治療前后的差值都高于常規(guī)治療組，而抗纖靈Ⅱ方尤為明顯（P＜0.05，P＜0.01）。見表5。

表4 抗纖靈方與常規(guī)治療癥征療效的比較 [例（%）]

表5 抗纖靈方與常規(guī)治療肝脾B 超檢測參數(shù)的比較 （mm，±s）

表5 抗纖靈方與常規(guī)治療肝脾B 超檢測參數(shù)的比較 （mm，±s）

注：組內治療前后比較(配對t 檢驗):*P＜0.05，**P＜0.01；與常規(guī)治療組差值比較(t 檢驗):▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

?

2.2.2 肝脾B 超療效比較 抗纖靈Ⅰ方和抗纖靈Ⅱ方兩組肝脾B 超的總有效率分別達90.8%和91.7%，顯著高于常規(guī)治療組60.0%的總有效率（P＜0.01）。抗纖靈Ⅰ方和Ⅱ方之間的療效近似，無顯著差異。見表6。

2.3 膠原代謝、血漿纖溶酶的比較

治療前3 組的血清透明質酸、血清羥脯氨酸值均偏高，治療后，抗纖靈Ⅰ方和Ⅱ方組的血清透明質酸、血清羥脯氨酸值均明顯下降（P＜0.05，P＜0.01），而血漿纖溶酶值均上升，酶的活性增強；常規(guī)治療組的3 項指標的變化無統(tǒng)計學意義。見表7。

表6 抗纖靈方與常規(guī)治療肝脾B 超療效的比較 [例（%）]

表7 抗纖靈方與常規(guī)治療膠原代謝、血漿纖溶酶的比較 （±s）

表7 抗纖靈方與常規(guī)治療膠原代謝、血漿纖溶酶的比較 （±s）

注：組內治療前后比較(配對t 檢驗):*P＜0.05，**P＜0.01；與常規(guī)治療組差值比較(t 檢驗):▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

組 別 血清透明質酸(ng/mL) 血清羥脯氨酸(mg/d L) 血漿纖溶酶(u) 抗纖靈 Ⅰ方 治 前 12 1.36±92.0 2 2.51± 0.47 34.65±7.1 9 治 后 9 5.92±65.66* 1.89± 0.48** 38.07±8.4 3* (n=6 5) 差 值 -2 5.44±85.0 0 -0.62±0.58 3.4 1± 3.3 6 抗纖靈 Ⅱ方 治 前 12 3.34±67.5 8 2.58± 0.48 30.37±6.1 1 治 后 10 0.99±49.8 8* 1.94± 0.44** 33.82±6.2 8** (n=6 0) 差 值 -2 2.35±58.4 3 -0.65±0.61 3.4 6± 4.4 6 治 前 12 3.98±83.7 3 2.50± 0.47 33.96±8.0 5 治 后 13 0.77±65.1 6 2.38± 0.49 33.54±7.1 4 常規(guī)治 療組 (n=2 5) 差值 28.27±61.5 5 -0.14±0.54 -0.42±2.8 3

3 討論

3.1 抗纖靈方癥征療效分析

中醫(yī)中藥抗血吸蟲病肝纖維化的研究國內多有報道，如肝復康、桃仁提取物、心肝寶等，均獲一定的療效[11-13]。本項研究顯示，治療前血吸蟲病常見的10項癥征在三組病人中均可出現(xiàn)；治療40 d 后，抗纖靈兩方對本病癥征減輕明顯，臨床癥征積分值分別減 少7.76 分 和6.59 分，癥 征 的 總 有 效 率 分 別 達93.9%和93.3%?？估w靈Ⅰ方對蟲肝纖氣虛血瘀證病人在消除或減輕神疲乏力、納少便溏的同時，對脅下痞塊、脅肋刺痛等血瘀癥狀也有明顯改善；抗纖靈Ⅱ方對蟲肝纖氣滯血瘀證病人重在消減脅肋脹滿、腹痛納呆癥狀，也有明顯減輕或控制脅下痞塊、脅痛面晦等血瘀癥狀功效?？估w靈兩方的臨床癥征積分值減少的程度和癥狀療效都顯著高于常規(guī)治療組，表明抗纖靈Ⅰ方和抗纖靈Ⅱ方針對臨床癥征，在辨證下論治，切中病機，故療效更佳。

郭教授認為，血吸蟲病肝纖維化屬于中醫(yī)學“蠱病”、“蠱脹”的范疇，病因為“蠱毒”，病機則多因蟲積、血瘀、氣滯、氣虛、水濕等而致氣血逆亂；其病位主要在肝脾兩臟。蠱毒蟲邪隨血流侵入于肝，導致肝失條達，脈絡瘀阻，經(jīng)隧不利，氣滯而血瘀；久之肝病傳脾，因實而致虛。故蟲纖肝以氣滯血瘀和氣虛血瘀兩證為多見。其氣虛血瘀證，病重在脾，氣虛為主，脾虛挾濕，兼有肝瘀?？估w靈Ⅰ方益氣活血，化濕利水，方中黃芪、防己等益氣化濕，以健脾運；莪術、牛膝等活血行血，以散肝瘀。氣滯血瘀證，病重在肝，血瘀為主，肝郁血瘀，氣血不暢。抗纖靈Ⅱ方活血化瘀，利氣消積，方中桃仁、蟲等活血消瘀，以化肝積；枳殼、木通等利氣導滯，而助脾運。臨證論治，關鍵在辨清二類證型，分別投以抗纖靈Ⅰ方或Ⅱ方，則切中病機而獲效。郭教授強調，中醫(yī)中藥防治血吸蟲病肝纖維化，必須根據(jù)本病不同的病理特點及不同的病機變化而辨證施治，根據(jù)患者不同的病變重心而區(qū)別對待。倘若一病一方論治，而不考慮本病的辨證規(guī)律，則難以充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢。

3.2 抗纖靈方B 超療效分析

1990年10月世界衛(wèi)生組織在開羅召開了國際TDR 血吸蟲病超聲診斷咨詢會議，研究制定了血吸蟲病超聲檢查的標準方案[4]。有學者認為，超聲顯象是考核血吸蟲病肝纖維化療效的最佳方法之一，與肝臟活檢有同樣敏感的效果[14]。我們觀察的三組病例治療前肝脾B 超的影像基本相同，都具有肝回聲增強、增粗，肝實質呈“魚鱗狀”或“網(wǎng)絡狀”改變，血管不清晰，肝左葉增大，肝門靜脈增粗，壓迫明顯等超聲特征，這與國內有關報道一致[15]。治療40 d 后，抗纖靈Ⅰ方組和Ⅱ方組病人不僅上述臨床癥狀明顯改善，而且其肝脾B 超的7 項指標都明顯好轉，表明抗纖靈兩方確有較好的抗血吸蟲病肝纖維化的作用?？估w靈兩方的B 超指標治療前后差值和B 超療效都顯著高于常規(guī)治療組，提示中醫(yī)根據(jù)蟲肝纖不同病理特點和臨床表現(xiàn)開展辨證論治，能較好地發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，取得較好的療效。

郭教授分析認為，抗纖靈Ⅰ方益氣活血，化濕利水，方中黃芪、防己等健脾扶正，具有保護肝細胞，促進肝功能恢復的作用；而莪術、牛膝等活血行血，改善了門靜脈血流及肝微循環(huán)?？估w靈Ⅱ方活血化瘀，利氣消積，方中桃仁、庶廣蟲蟲等能改善肝內微循環(huán)，降低門脈壓力，有助于肝纖維化的好轉。由于抗纖靈Ⅱ方化瘀消積，則有可能促進肝內纖維組織軟化，使膠原分解，從而有利于患者病灶的修復和肝細胞的再生，這也許是抗纖靈Ⅱ方多項B 超指標上和療效上較之抗纖靈Ⅰ方的作用更明顯的原因之一。

3.3 抗纖靈方對膠原代謝、血漿纖溶酶的影響

肝纖維化時肝臟纖維性結締組織異常增生，其實質是膠原纖維增生。研究表明，血清透明質酸主要在肝臟內代謝，由組織內間皮細胞產(chǎn)生，經(jīng)淋巴循環(huán)進入血液，其水平隨著肝臟的病損而增加，在預測肝硬變方面十分敏感，因此被認為是鑒別肝纖維化程度的重要指標[16]。由于人體內的羥脯氨酸幾乎全部以膠原的形式存在，故可以測定血清羥脯氨酸的含量來反映膠原的量，間接反映肝纖維化的程度。本組病例血清羥脯氨酸的改變亦較明顯，與血清透明質酸呈正相關（r=0.33，P＜0.01），可作為血吸蟲病肝纖維化的指標之一。治療前，本項研究病例的血清透明質酸和血清羥脯氨酸水平遠高于正常值，說明由于蟲卵引起的炎癥及免疫反應導致了蟲肝纖患者肝組織的損傷。治療后，血清透明質酸和血清羥脯氨酸的水平下降，表明抗纖靈Ⅰ方和Ⅱ方均有調節(jié)肝臟膠原代謝，抑制肝纖維間質細胞增生，從而對肝臟病損組織有修復作用。

血漿纖溶酶是一種活性很強的水解酶，能水解纖維蛋白及若干凝血蛋白，從而增強纖溶活性[10]。郭教授認為，血吸蟲病肝纖維化患者由于蠱毒蟲邪裹于血中，致使肝氣郁滯，脈絡瘀阻，影響了血管內皮細胞及血液循環(huán)，故使血漿纖溶酶的活性下降。經(jīng)過抗纖靈方辨證治療后，兩組血漿纖溶酶均明顯升高，活性增加，表明抗纖靈方抗血吸蟲病肝纖維化的機制與提高血漿纖溶酶的活性有關。

[1]郭振球.血吸蟲病在祖國古典醫(yī)學文獻中的初步探討[J].新中醫(yī)藥，1956，7(4):5-6.

[2]郭振球.中醫(yī)治療血吸蟲病的展望[N].健康報，1990-11-17.

[3]衛(wèi)生部地病司.血吸蟲病防治手冊[M].上海:上海科學技術出版社，1990:109.

[4]陳溥林譯，陳名剛校.血吸蟲病超聲診斷咨詢會議[J].中國血吸蟲病防治雜志，1992，4(5):317.

[5]范宗滂，蔡惠芬，陳德強，等.血吸蟲病患者血清透明質酸檢測的臨床意義[J].中國血吸蟲病防治雜志，1992，4(3):153-155.

[6]鄭少文，蔡文儀，邱明才，等.血尿羥脯氨酸測定方法改進[J].中華醫(yī)學檢驗雜志，1983，6(3):133-134.

[7]郭振球.中醫(yī)臨證學基礎[M].長沙:湖南科學技術出版社，1978:331-332.

[8]Doehring-Sohwerdtfeger E.，Abdel-Rahim I.M.，Mohamed-Ali，Q.Ultrasonogra Phical investigation of Perportal fibrosis in children with schistosoma mansoni infection: eraluation of morbidity[J].AM.J.Trop.Med.Hyg，1990（42）:581-586.

[9]張魯榕.透明質酸對淋巴細胞某些功能的影響[J].免疫學雜志，1991，7(3):179-181.

[10]朱立仁，王 鴻.纖溶酶原和纖溶酶測定的臨床意義[J].中華醫(yī)學檢驗雜志，1989，12(5):42-43.

[11]吳玲娟，宣堯仙，胡 蓓，等.肝復康對家兔血吸蟲病肝纖維化的影響[J].浙江醫(yī)學，1988，10(4):204-206.

[12]劉 成，劉 平，洪嘉禾，等.桃仁提取物合蟲草菌絲治療血吸蟲病肝纖維化的研究[J].中國血吸蟲病防治雜志，1991，3(4):214-216.

[13]金培明，周明華，尚國光，等.心肝寶治療晚期血吸蟲病肝纖維化的進一步觀察[J].中國血吸蟲病防治雜志，1992，4(8):380-381.

[14]李岳生，余冬保，李 毅，等.B 超在血吸蟲病流行病學調查是的應用價值[J].中國血吸蟲病防治雜志，1991，3(4):231-232.

[15]李行道，葉德斌，桂希恩.血吸蟲病肝纖維化與肝炎后肝硬化B超觀察比較[J].中國超聲醫(yī)學雜志，1991，7(4):285-286.

[16]劉 杰，王吉耀，陸 曄.血清纖維化指標對肝纖維化診斷價值的研究[J].中華內科雜志，2006，45(6): 475-477.