MA方案和TA方案治療初治急性髓系白血病的臨床療效分析

劉延方，張 貝，王 沖，孫 慧，孫 玲，謝新生，劉林湘

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的治療目前仍然主要選用聯(lián)合化療。經(jīng)典的AML標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案是以柔紅霉素(daunorubicin，DNR)聯(lián)合阿糖胞苷(cytarabine，Ara-c)的DA(3+7)方案，但是DA方案的誘導(dǎo)緩解率較低。米托蒽醌(mitoxantrone，MIT)聯(lián)合阿糖胞苷的MA方案及吡柔比星(pirarubicin，THP)聯(lián)合阿糖胞苷的TA方案用于AML的誘導(dǎo)緩解治療已日益受到關(guān)注。在該研究中，作者對MA及TA方案治療初治AML的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了回顧性分析，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象2009年1月至2011年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的初治AML(非M3)患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 “成人AML(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南(2011年版)”[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14歲。②體能狀態(tài)ECOG評分≤2分。③無合并嚴(yán)重感染。④無嚴(yán)重心、肺疾患，無嚴(yán)重肝、腎功能不全。⑤無其他惡性腫瘤。共入選150例患者。對符合標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署書面知情同意書后分為2組，分別給予MA或TA方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解化療：MA組77例，TA組73例。MA組失訪5例，誘導(dǎo)化療結(jié)束后4周內(nèi)死亡2例；TA組失訪4例，誘導(dǎo)化療結(jié)束后4周內(nèi)死亡2例。可供分析者共計(jì)137例，其中MA組70例，年齡15～76 (41.1±16.5)歲；TA組67例，年齡12～76 (42.8±14.5)歲。按照染色體核型分析結(jié)果對患者進(jìn)行遺傳學(xué)預(yù)后分組[1]。2組患者的一般資料、亞型構(gòu)成、臨床表現(xiàn)、外周血白細(xì)胞水平、骨髓細(xì)胞學(xué)及危險(xiǎn)分層等見表1。MA組和TA組高白細(xì)胞(WBC≥100×109/L)患者分別為10例和9例。

表1 MA方案和TA方案治療初治急性髓系白血病患者的一般情況

1.2治療方案全部患者均在普通病房接受誘導(dǎo)緩解治療。MA組：MIT 6～8 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～7天。TA組：THP 20～30 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～3天；Ara-c 100～200 mg/(m2·d)，靜脈滴注，第1～7天。高白細(xì)胞患者在接受誘導(dǎo)緩解化療前給予羥基脲或白細(xì)胞單采術(shù)以降低白細(xì)胞負(fù)荷，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤50×109L-1后給予誘導(dǎo)緩解化療?；熗瑫r(shí)給予水化、堿化、保肝、止吐、護(hù)胃等對癥治療及營養(yǎng)支持治療。根據(jù)患者病情和血常規(guī)結(jié)果適時(shí)輸注成分血。當(dāng)合并感染時(shí)應(yīng)用抗生素治療。

1.3療效評價(jià)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、未緩解(NR)3級，其中CR與PR之和記為總有效率。每位患者在誘導(dǎo)緩解化療結(jié)束后4周內(nèi)評價(jià)療效。

1.4不良反應(yīng)評價(jià)參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安全性評價(jià)，分為0～4級。①血液學(xué)不良反應(yīng)以骨髓抑制期白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、血紅蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)的最低值和Ⅳ級抑制持續(xù)天數(shù)為評價(jià)指標(biāo)。②非血液學(xué)不良反應(yīng)觀察包括惡心、嘔吐、脫發(fā)、出血、感染、肝功能、腎功能等。③誘導(dǎo)化療相關(guān)性死亡定義為化療后4周內(nèi)死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行分析。該研究中的資料除骨髓抑制分級外均呈非正態(tài)分布，應(yīng)用M(P25-P75)表示，檢驗(yàn)方法應(yīng)用秩和檢驗(yàn)；骨髓抑制分級應(yīng)用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05[3]。

2 結(jié)果

2.1臨床療效①總體療效分析：137例患者均完成誘導(dǎo)緩解化療。MA組患者1療程CR率、PR率、NR率、總有效率分別為71.4%(50/70)、25.7%(18/70)、2.8%(2/70)、97.1%(68/70)。TA組患者1療程CR率、PR率、NR率、總有效率分別為50.7%(34/67)、32.8%(22/67)、16.4%(11/67)、83.6%(56/67)。MA組患者1療程CR率、總有效率高于TA組(χ2=6.174,P=0.013；χ2=7.330,P=0.007)。誘導(dǎo)化療相關(guān)死亡患者M(jìn)A組和TA組均為2例(χ2<0.001,P>0.999)。②細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層的療效對比：低?；颊進(jìn)A組和TA組分別為8例和5例，1療程后均達(dá)CR。高?；颊進(jìn)A組共3例，2例1療程后達(dá)CR，1例未緩解；TA組共2例，均未緩解。中?；颊進(jìn)A組和TA組分別為59例和60例，MA組患者1療程CR率(67.8%，40/59)高于TA組(48.3%，29/60)(χ2=4.625,P=0.031)。MA組患者1療程總有效率(98.3%，58/59)高于TA組(85.0%，51/60)(χ2=5.222,P=0.022)。③高白細(xì)胞AML患者中MA組1療程CR率(80.0%，8/10)高于TA組(22.2%，2/9)(P=0.023)，MA組1療程總有效率(90.0%，9/10)與TA組(66.7%，6/9)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.303)。非高白細(xì)胞AML患者中MA組1療程CR率(70.0%，42/60)高于TA組(51.7%，30/58)(χ2=4.141,P=0.042)。非高白細(xì)胞AML患者中MA組1療程總有效率(98.3%，59/60)高于TA組(82.8%，48/58)(χ2=8.643,P=0.004)。

2.2不良反應(yīng)①血液學(xué)不良反應(yīng)：2組患者在化療后均出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少(表2)。所有患者都發(fā)生了Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性反應(yīng)，其中MA組Ⅳ級血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率(91.4%，64/70)高于TA組(76.1%，51/67)(χ2=5.952,P=0.015)。骨髓抑制期，MA組WBC最低值低于TA組(Z=2.046,P=0.041)，輸注的單采血小板量高于TA組(Z=4.605,P<0.001)。

②非血液學(xué)不良反應(yīng)：2組患者均易合并感染，主要的感染灶為呼吸系統(tǒng)；2組患者惡心、嘔吐、肝功能損傷、脫發(fā)、出血、心臟毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)(表3)。2組患者均未發(fā)生腎功能損傷。上述不良反應(yīng)經(jīng)治療后均可改善。

表2 MA方案和TA方案治療初治成人AML血液學(xué)不良反應(yīng)比較

表3 MA方案和TA方案的非血液學(xué)不良反應(yīng)對比 n(%)

△校正χ2檢驗(yàn);*Fisher精確概率法。

3 討論

能否盡早獲得CR對于AML患者可否得以長期生存至關(guān)重要。DNR聯(lián)合Ara-c的DA(3+7)化療方案是公認(rèn)的經(jīng)典誘導(dǎo)緩解治療方案;為了改善療效，增加DNR劑量或應(yīng)用新的藥物對AML患者進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療是近年的研究熱點(diǎn)[4]，如DNR劑量由45 mg/m2增加到90 mg/m2聯(lián)合Ara-c誘導(dǎo)緩解治療[4]，或應(yīng)用THP[5]及地西他濱[6]等新藥組成誘導(dǎo)緩解方案。近年來， MA方案或TA方案作為初治AML患者的誘導(dǎo)緩解化療方案逐漸受到人們的關(guān)注[5、7-8]。作者通過前瞻性非隨機(jī)對照研究，觀察了MA方案及TA方案作為初治成人AML患者誘導(dǎo)緩解治療的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果表明MA方案的1療程CR率為71.4%，總有效率為97.1%；TA方案的1療程CR率為50.7%，總有效率為83.6%，與文獻(xiàn)[5、8]報(bào)道的臨床療效相似。上述結(jié)果進(jìn)一步表明，對于初治成人AML患者，MA方案的1療程CR率及總有效率高于TA方案。

AML患者治療前的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是重要的預(yù)后因素，按照遺傳學(xué)預(yù)后因素對患者進(jìn)行分層治療，不僅能夠提高療效，而且能夠降低化療的不良反應(yīng)[1]。該組病例根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)異常分層后，因低危和高危患者的樣本量偏小，其療效難以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；對于中危組患者，MA方案的1療程CR率和總有效率均高于TA方案。AML患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)高者預(yù)后差，是高危型急性白血病[9-10]；該結(jié)果表明，對于高白細(xì)胞AML患者，雖然兩種方案的總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是MA組的1療程CR率高于TA組。以上結(jié)果表明，相對于TA方案，MA方案更適合用于細(xì)胞遺傳學(xué)中危組及高白細(xì)胞AML患者的誘導(dǎo)緩解治療，但長期無病生存及總生存是否有差異有待于進(jìn)一步研究。

MA方案和TA方案的主要血液學(xué)不良反應(yīng)均為強(qiáng)烈的骨髓抑制作用，導(dǎo)致不同程度的全血細(xì)胞減少。MA組的WBC最低值及PLT的輸注量與TA組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MA方案導(dǎo)致的骨髓抑制程度比TA方案更嚴(yán)重。MA方案和TA方案的非血液學(xué)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均可耐受。

綜上所述，與TA方案相比，MA方案誘導(dǎo)治療初治成人AML有更高的CR率和總有效率。雖然MA方案的骨髓抑制較重，但其他相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率并未增加。

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