血清組織蛋白酶K、胱抑素C水平與缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

郭夏青，盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科 鄭州 450052

頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，但并不是所有的動(dòng)脈硬化斑塊都會(huì)引起不良后果，斑塊穩(wěn)定性與缺血事件的發(fā)生密切相關(guān)[1]。不穩(wěn)定斑塊以脂質(zhì)為主，纖維帽薄，表面易形成潰瘍，較易形成血栓[2]，脫落后易造成動(dòng)脈栓塞。研究[3]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的一些炎癥因子增加了組織蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)，并使其活躍，提示組織蛋白酶參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，并可導(dǎo)致斑塊最終不穩(wěn)定。作者旨在研究血清組織蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)及胱抑素C(cystatin C,Cys C)水平與缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象入選條件：①符合1995年全國第4屆腦血管病會(huì)議制定的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死。②病史中有短暫性腦缺血發(fā)作病史。③進(jìn)展型腦卒中。④MRA提示顱內(nèi)主要供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞。⑤頸動(dòng)脈超聲提示頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈有狹窄或閉塞，尤其存在軟斑或不規(guī)則斑塊等易損斑塊。符合以上5條中的1條即可入選。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中。②入院前4周有發(fā)熱及感染病史。③入院前4周內(nèi)曾用抗生素及免疫抑制劑。④血液病和嚴(yán)重糖尿病。⑤免疫缺陷疾病及自身免疫性疾病。⑥心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙。⑦家族性高血壓、酗酒及長(zhǎng)期服用避孕藥。按照以上標(biāo)準(zhǔn)，共收集2011年7至12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的缺血性腦血管病患者167例，均對(duì)該研究知情同意，年齡34～84(59.6±11.7)歲,男93例，女74例。根據(jù)頸動(dòng)脈彩色超聲檢查結(jié)果，無斑塊53例，穩(wěn)定斑塊53例，不穩(wěn)定斑塊61例。

1.2病史資料詳細(xì)詢問病史，記錄既往病史、吸煙及飲酒習(xí)慣等資料。吸煙定義為：吸煙史≥1 a,平均吸煙量≥5支/d。飲酒定義為：連續(xù)飲酒≥5 a，平均飲酒≥50 g/d。

1.3血液生化檢查患者排除藥物干擾后空腹12 h以上,于清晨采集肘正中靜脈血4 mL,分離血清，-70 ℃保存。采用高效液相色譜法檢測(cè)血同型半胱氨酸(HCY)，氧化酶法測(cè)定空腹血清葡萄糖(GLU)，免疫濁度法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)，酶比色法測(cè)定尿酸(UA)。采用ELISA法檢測(cè)血清Cat K和Cys C。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 13.0處理數(shù)據(jù)。3組間年齡、UA、HCY、CRP、Cat K、Cys C及GLU數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用單因素方差分析進(jìn)行比較，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；3組吸煙、飲酒、高血壓及糖尿病史的比較采用χ2檢驗(yàn)；使用logistic回歸模型分析血清Cat K和Cys C水平與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1不同斑塊性質(zhì)組各指標(biāo)的比較見表1。

表1 不同斑塊性質(zhì)組的特征

*與無斑塊組比較，P<0.001; #與穩(wěn)定斑塊組比較，P<0.001。

2.2Logistics回歸分析結(jié)果以斑塊性質(zhì)為因變量，將無斑塊、穩(wěn)定斑塊合并定義為0，不穩(wěn)定斑塊定義為1，以上述所有指標(biāo)為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。Logistics回歸分析結(jié)果(表2)顯示：在多因素校正后，血清Cat K水平仍是斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素，而Cys C則為保護(hù)性因素。

表2 logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

該組研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦血管病患者中，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊組血清Cat K水平高于穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組，穩(wěn)定斑塊組和無斑塊組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不穩(wěn)定斑塊組血清Cys C水平則較穩(wěn)定斑塊組和無斑塊組明顯降低。經(jīng)多因素校正后，血清Cat K仍然是缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素，而Cys C則是保護(hù)性因素，這與Bengtsson等[4]的研究結(jié)果一致。Cat K具有膠原及彈性蛋白降解活性，在不穩(wěn)定斑塊區(qū)高表達(dá)，與血管重塑和斑塊穩(wěn)定性關(guān)系密切[5]。Cys C是目前發(fā)現(xiàn)的對(duì)Cat作用最強(qiáng)的內(nèi)生性抑制劑，它可調(diào)節(jié)半胱氨酸組織蛋白酶的活性，維持細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生及降解的動(dòng)態(tài)平衡。在損害形成早期，Cat K 在動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜的平滑肌細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá),此外，Cat K在斑塊新生血管內(nèi)膜中也高表達(dá)，并造成血管狹窄。斑塊形成后Cat K則主要存在于纖維帽內(nèi)的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中。炎癥介質(zhì)可刺激血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生Cat K及S和其他半胱氨酸蛋白酶，使其在血管彈力蛋白損傷處過度表達(dá)，同時(shí)使組織蛋白酶內(nèi)源性抑制劑Cys C的表達(dá)減少，導(dǎo)致組織蛋白酶和Cys C之間的平衡改變，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)彈力膜的降解及單核巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[2，5]。該研究結(jié)果提示Cat K和及其內(nèi)源性抑制劑Cys C的失衡可能是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之一。

綜上所述，Cat K及其內(nèi)源性抑制劑Cys C表達(dá)失衡可能是缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的重要機(jī)制之一。Cat K是頸動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素，而Cys C則是保護(hù)性因素。Cat K有可能作為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的血清標(biāo)志物，這為預(yù)防并治療由大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致的缺血性腦血管病的預(yù)后判斷提供了新的觀測(cè)指標(biāo)。

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