英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果

周紅霞 (南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 無錫 214002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以累及周圍關(guān)節(jié)為主的炎癥性的多系統(tǒng)性自身免疫疾病，其臨床特征性癥狀是周圍性多個關(guān)節(jié)對稱性慢性炎性改變，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及功能下降，RA可呈持續(xù)性和反復(fù)發(fā)作的臨床經(jīng)過〔1〕。RA在我國的發(fā)病率約為0.2%～0.4%，是引起患者功能障礙和殘疾的主要疾病之一。RA發(fā)病后的2年時間內(nèi)患者若不積極有效治療，其病變骨與關(guān)節(jié)軟骨會有約50%發(fā)生不可逆性的破壞，發(fā)病10年后會逐步喪失活動能力。因此，對于RA病變，應(yīng)采取及早、正規(guī)和有效的臨床治療〔2，3〕。甲氨蝶呤(MTX)具有抑制細胞免疫和體液免疫的作用，是目前治療RA首選藥物。英夫利西單抗(IFN)是一種嵌合型IgG單克隆抗體，可直接抑制TNF-α的生物學(xué)作用，具有迅速消炎的作用與療效持久的特點〔4〕。本文觀察IFN聯(lián)合MTX治療老年RA的臨床效果，旨在探討提高老年RA臨床療效的藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月至2012年1月期間，在我院治療的80例老年RA患者，以上患者年齡均在60歲以上，且均符合1987年美國風(fēng)濕病協(xié)會制訂的RA臨床診斷標準〔5〕，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目＞5個，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目＞3個，每日晨僵時間＞30 min，紅細胞沉降率(ESR)＞30 mm/h，排除了以下患者:①伴有肝腎功能異常或心肺功能異常;②伴有MTX或IFN使用禁忌證;③哺乳期或孕期的婦女;④就診前4 w內(nèi)有免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素使用史。按照患者知情同意的原則，將以上患者分為對照組和觀察組，對照組35例采用MTX治療，其中男性14例，女性21例，年齡62～73歲，平均年齡(68.2±3.4)歲，平均病程(5.2±1.7)年;觀察組45例采用IFN聯(lián)合MTX治療，其中男性19例，女性26例，年齡61～75歲，平均年齡(70.3±4.1)歲，平均病程(5.6±1.9)年。兩組入選的老年RA患者在年齡、性別、平均病程、病變嚴重程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，入選的兩組老年RA患者具有臨床可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予MTX口服治療，10 mg/w;觀察組在上述治療基礎(chǔ)上給予IFN靜脈滴注，3 mg/kg，在治療后第0周、第2周、第6周以及接下來每隔8周給藥。

1.3 臨床觀察內(nèi)容及評判標準 兩組患者治療24 w后比較其臨床癥狀及相關(guān)檢查指標，包括:關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、每日晨僵時間、紅細胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP);同時根據(jù)以上臨床癥狀及相關(guān)檢查指標治療前后的變化評價臨床療效〔6〕:①明顯進步:臨床癥狀及相關(guān)檢查指標改善 ＞75%;②進步:臨床癥狀及相關(guān)檢查指標改善51% ～75%;③改善:臨床癥狀及相關(guān)檢查指標改善30% ～50%;④無效:臨床癥狀及相關(guān)檢查指標改善＜30%;記錄兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關(guān)檢查指標比較治療24 w后兩組患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、每日晨僵時間、紅細胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)比較，差異顯著(均P＜0.05)，觀察組顯著優(yōu)于對照組。見表1。

2.2 治療24 w后兩組患者臨床療效比較 治療24 w后，兩組患者明顯進步病例比較，差異具有高度統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=7.472，P＜0.01);兩組患者無效病例比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.771，P＜0.05)，觀察組均顯著優(yōu)于對照組。見表2。

表1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關(guān)檢查指標比較(s)

表1 治療24 w后兩組患者臨床癥狀及相關(guān)檢查指標比較(s)

組別 n 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目〔個(%)〕關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目〔個(%)〕每日晨僵時間(h)ESR(mm/h)CRP(mg/L)對照組 35 15(42.9)15(42.9)2.1±0.6 38.6±17.2 23.7±13.5觀察組 45 10(22.2)9(20.0)3.0±0.8 59.4±21.839.3±15.8 t或 χ2值 3.902 4.898 2.996 3.127 3.083 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 治療24 w后兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)比較 兩組患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，包括:胃區(qū)不適、腹痛、腹瀉、食欲差和胃部不適，對照組胃腸道不良反應(yīng)6例(17.1%)，觀察組胃腸道不良反應(yīng)9例(20.0%)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.105，P ＞0.05);其他不良反應(yīng)包括:乏力、嗜睡、白細胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例(16.1%)，觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例(16.1%)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.105，P＞0.05)。說明IFN聯(lián)合MTX治療老年RA的臨床療效確切，且不增加患者用藥后的不良反應(yīng)。

3 討論

RA的病理改變是以慢性滑膜炎為基礎(chǔ)的病變，隨著病變的進展，逐漸侵犯下層的骨與軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與破壞。病變的早期表現(xiàn)為手、腕、足小關(guān)節(jié)的腫痛，逐步發(fā)展為功能障礙，晚期最終進展為骨質(zhì)破壞及嚴重的關(guān)節(jié)僵硬與畸形，并可伴有病變局部肌肉萎縮，導(dǎo)致患者殘疾〔7〕。在RA的進展過程中多種炎癥細胞因子參與其中:①病變局部血管內(nèi)皮細胞被激活后，增強了內(nèi)皮細胞間黏附分子的表達，促進了白細胞與血管內(nèi)皮細胞間的黏附，利于白細胞的滲透;②加強了病變滑膜中成纖維細胞生長因子的釋放，促進了病變局部組織的纖維化;③刺激了病變關(guān)節(jié)破骨細胞與軟骨細胞，減少了糖蛋白的合成并促進其降解，同時可產(chǎn)生前列腺素E2與膠原酶，抑制了骨膠原的合成，造成病變局部骨質(zhì)的吸收與破壞〔8〕。

MTX是一種葉酸合成抑制劑，其最早被用于抗腫瘤的臨床治療中，后來在臨床的使用過程中發(fā)現(xiàn)MTX能夠緩解RA患者的關(guān)節(jié)癥狀，對治療RA具有一定的臨床效果。MTX的作用機制是通過抑制機體內(nèi)甲?；D(zhuǎn)移酶與二氫葉酸還原酶的生物學(xué)活性，抑制TNF、IL等細胞因子達到抗炎的臨床作用。通過對服用MTX的RA患者長期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，服用MTX后，患者關(guān)節(jié)腫脹、晨僵時間、紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白等臨床癥狀及相關(guān)檢查指標可明顯改善〔9〕。IFN的商品名是Remicade，是經(jīng)美國FDA認證可用于治療RA的生物學(xué)制劑，是人鼠嵌合的(其中約含75%的人蛋白和25%的鼠蛋白)單克隆IgG抗體，IFN通過與具有生物學(xué)活性的膜結(jié)合型可溶性TNF-α結(jié)合，達到抑制TNF-α與其受體結(jié)合的抗TNF的生物學(xué)效應(yīng)。IFN通過靜脈給藥，半衰期約為8.0～9.5 d，但患者每次的用藥時間應(yīng)在2 h以上〔10〕。臨床相關(guān)研究認為〔11〕，IFN 與 MTX 聯(lián)合應(yīng)用能夠快速緩解RA患者的臨床癥狀，提高患者病變關(guān)節(jié)的功能狀態(tài)，防止并緩解病變部位的骨質(zhì)破壞;對于部分早期RA患者，即使在停止IFN治療后，仍然可以維持臨床癥狀的緩解。

本文結(jié)果顯示在老年RA患者藥物治療過程中，可考慮首選IFN聯(lián)合MTX治療的方式，可顯著提高臨床療效，且不會增加治療中的不良反應(yīng)。

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