歸芪升降散合正清風痛寧緩釋片治療難治性膜性腎病療效觀察

高俊杰 楊洪慶 莊克生 楊洪娟

(河北省滄州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 滄州 061000)

特發(fā)性膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人腎病綜合征中最常見的病理類型之一，80%患者表現(xiàn)為腎病綜合征，西醫(yī)多采用激素加環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療，對難治性患者療效不確切且不良反應明顯[1]。難治性腎病綜合征是原發(fā)性腎病綜合征中頻繁復發(fā)、激素依賴和耐藥病例的總稱，是目前臨床治療最為棘手和預后較差的病種之一[2]。我科采用歸芪升降散合正清風痛寧緩釋片治療難治性膜性腎病46例，并與采用環(huán)孢素A(CSA)治療23例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 難治性腎病綜合征是指原發(fā)性腎病綜合征具備以下任何一種情況：經(jīng)潑尼松標準療程治療無效者，稱激素無效型腎病綜合征；經(jīng)潑尼松標準療程治療能緩解，但常復發(fā)(1年內(nèi)復發(fā)3次或6個月內(nèi)發(fā)作超過2次以上者)稱常復發(fā)型腎病綜合征；激素依賴型腎病綜合征指糖皮質(zhì)激素停藥或減量2周內(nèi)復發(fā)或反復且重復3次以上者[3]。

1.1.2 納入標準 ①腎活檢病理學診斷為膜性腎病，臨床表現(xiàn)符合難治性腎病綜合征的診斷；②年齡18～65歲；③腎功能正常者；④同意并堅持治療者。

1.1.3 排除標準 ①繼發(fā)于自身免疫性疾病、乙型肝炎、藥物等繼發(fā)性腎臟疾病者；②有嚴重心、肝、腎等其他系統(tǒng)疾病患者；③發(fā)熱、感染、腫瘤等患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤有CSA禁忌或應用激素禁忌證者和不能按醫(yī)囑堅持治療者。

1.2 一般資料 46例為2006-01—2010-12河北省滄州市中心醫(yī)院腎內(nèi)科的門診36例及住院膜性腎病患者10例，經(jīng)激素加環(huán)磷酰胺標準療程治療6個月無效，符合難治性腎病綜合征診斷標準。應用隨機數(shù)字表法隨機分為歸芪升降散合正清風痛寧緩釋片治療組﹙治療組﹚和環(huán)孢素A治療組﹙對照組﹚，治療組23例，男14例，女9例；年齡22～65歲，平均年齡(53.6±4.3)歲；病程12～28個月，平均(23.9±4.6)個月；組織學評分Churg IMN分期標準，Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例；對照組23例，男15例，女8例；年齡23～64歲，平均年齡(52.8±3.7)歲；病程11～29個月，平均(23.7±4.8)個月；對照組Ⅰ期9例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例。2組患者性別、平均年齡、病程及組織學評分比較差異無統(tǒng)計學意義﹙P>0.05﹚，具有可比性。

1.3 治療方法 2組患者均予常規(guī)治療，包括抗凝(雙嘧達莫及低分子肝素)、降壓[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) /血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)以外的降壓藥]、降脂(阿托伐他汀)、利尿(呋塞米及螺內(nèi)酯)，血壓控制在<17.3/10.6 kPa(130/80 mmHg)。

1.3.1 對照組 環(huán)孢素A軟膠囊(為田可，華北制藥股份有限公司，國藥準字H10960009)，用量為3～4 mg/(kg·d)，分2次口服，分別于用藥后1周末、2周末、每月1次測定血CSA血藥濃度，適當調(diào)整用量，維持谷濃度100～200 μg/L[4]。

1.3.2 治療組 采用歸芪升降散合正清風痛寧緩釋片治療。歸芪升降散藥物組成：當歸15 g，黃芪60 g，茯苓30 g，玉米須30 g，蟬蛻15 g，僵蠶15 g，姜黃9 g，熟大黃9 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次服用；正清風痛寧緩釋片(湖南正清制藥集團股份有限公司，國藥準字Z20010174)120 mg，每日2次口服。

1.3.3 療程及隨訪 2組療程均為12周觀察療效。均隨訪3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后中醫(yī)癥狀積分 將下肢水腫、倦怠乏力、心悸氣短、腰膝痠軟、夜尿增多、尿少色赤等主要癥狀、體征按發(fā)生的頻率、程度及臨床表現(xiàn)特點分為無(記0分)、輕(記1分)、中(記2分)、重(記3分)4個等級。

1.4.2 觀察2組患者第0、12周的主要療效指標(24 h尿蛋白定量、血白蛋白)，次要療效指標(血脂、腎功能)及安全性指標(血常規(guī)、肝功能)的變化。

2.5.6 重復性試驗 取樣品（編號：G-5）適量，共6份，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，淫羊藿屬苷A、朝藿定A1、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ、寶藿苷Ⅰ的平均含量分別為2.94%、4.09%、4.76%、7.10%、17.33%、34.49%、0.89%、1.01%，RSD分別為2.04%、2.97%、2.93%、2.31%、2.16%、2.41%、1.61%、0.71%（n＝6），表明本方法重復性良好。

1.5 療效標準

1.5.1 臨床療效標準 完全緩解：水腫等癥狀、體征完全消失，尿蛋白持續(xù)陰性或24 h尿蛋白定量<200 mg，血白蛋白正常，3個月后未復發(fā)；顯效：癥狀與體征較前明顯好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量較前下降1/2以上，血白蛋白明顯升高；有效：癥狀與體征較前好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量較前下降1/4以上，血白蛋白略有升高；無效：癥狀、體征及實驗室檢查較治療前無明顯改善或加重[5]。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標準 根據(jù)證候積分評定，證候療效率=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。完全緩解：證候療效率90≥%；顯效：證候療效率為60%～89%；有效：證候療效率為30%～59%；無效：證候療效率<30%[5]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后中醫(yī)癥狀積分與治療前比較均降低(P<0.05)，且治療組降低明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血白蛋白比較 見表3。

表3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、血白蛋白比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后24 h尿蛋白定量與治療前比較均降低(P<0.05)，血白蛋白含量均升高(P<0.05)，且治療組治療后與對照組治療后比較變化明顯(P<0.05)。

2.4 2組復發(fā)率比較 見表4。

表4 2組復發(fā)率比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表4可見，2組復發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

2.5 2組不良反應 對照組共有5例(21.74%)發(fā)生不良反應，輕度高尿酸血癥2例，輕度厭食、惡心胃腸道反應2例，輕度齒齦增生1例，經(jīng)對癥治療后緩解，未見肝腎毒性反應；治療組未見明顯不適癥狀及肝腎毒性反應。

3 討 論

難治性腎病綜合征在膜性腎病中十分常見，膜性腎病以中老年患者為多見，其病理特征為腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚，80%患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，持續(xù)大量蛋白尿若不能有效控制，則病情逐步進展導致終末期腎臟病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及遠期生存率。目前西醫(yī)治療首選激素加環(huán)磷酰胺治療，對難治性患者臨床緩解率不高且不良反應明顯[1]。環(huán)孢素A為近年來用于難治性腎病綜合征的常用細胞毒免疫抑制劑，可明顯降低蛋白尿及提升血漿白蛋白。

膜性腎病屬中醫(yī)水腫、尿濁等范疇，目前認為其病機主要為脾腎兩虛、瘀血阻滯腎絡，且氣虛血瘀、濁毒內(nèi)蘊貫穿于疾病發(fā)展的整個過程。我們多年臨床總結(jié)認為本病病機主要為本虛標實，本虛為脾腎兩虛，氣不化水，氣不固精；標實為濕瘀濁毒，阻滯氣機，血瘀則水不行；其中三焦氣機升降失常是其病機關(guān)鍵。故治從調(diào)理氣機入手多效。升降散為調(diào)理氣機失常之良方。方中僵蠶為君，味辛氣薄，苦燥惡濕，祛風除濕，清熱解郁；蟬蛻為臣，甘寒無毒，祛風勝濕，透熱解毒，二者清輕升浮，純走氣分，升陽中之清陽；姜黃為佐，性味苦辛溫，理血中之氣，通經(jīng)行氣而散郁，大黃為使，味苦而寒，力猛善走，入血分上下通行，二藥通行氣分血分，可降陰中之濁陰，諸藥共奏升清降濁、調(diào)暢氣機、表里雙解之功效；加入黃芪補中益氣，利尿消腫，當歸補血活血，二者相合乃黃芪當歸湯之意，補氣生血，加茯苓、玉米須利濕降濁，給邪以出路。諸藥合用，共奏調(diào)暢氣機、補氣活血、升清降濁之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪有明顯免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、保護腎小球基底膜的電荷屏障和機械屏障等作用，可明顯減少蛋白尿，與當歸合用可明顯升高血白蛋白水平[6]；升降散具有抗炎作用，對非特異性免疫、體液免疫及細胞免疫都有一定的抑制作用[7]；能減少系膜增生性腎小球腎炎大鼠尿蛋白排泄量，降低腎組織核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)表達，抑制腎小球系膜細胞與基質(zhì)增生[8]。正清風痛寧主要成分是青風藤提取物青藤堿，具有明顯的抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、消腫等作用，近年來研究表明有明顯減少腎小球腎炎尿蛋白排泄的作用[9]。

本研究表明，歸芪升降散合正清風痛寧緩釋片可明顯降低難治性膜性腎病患者治療后的24 h尿蛋白定量和中醫(yī)證候積分，升高血漿白蛋白水平，與對照組比較，其降低24 h尿蛋白定量和中醫(yī)證候積分及提高血漿白蛋白水平的效果更顯著，且復發(fā)率低，因而能更好地改善難治性膜性腎病患者的臨床癥狀及體征，減少蛋白尿，提升血白蛋白，保護其腎功能，延緩病情進展，減少病情復發(fā)，提高生活質(zhì)量，是臨床治療難治性膜性腎病的有效方法，值得臨床進一步推廣。

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