重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療肝轉(zhuǎn)移腸癌的臨床觀察

盛華明 沈偉生 曾 潔

結(jié)直腸癌發(fā)病率較高［1］，而肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最常見的1種遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，也是造成結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因之一。恩度作為重組人血管內(nèi)皮抑制素，臨床前研究已證實其具有廣譜的抗腫瘤作用。我們對我院收治的肝轉(zhuǎn)移腸癌患者給予重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本科于2007年6月－2010年6月收治64例腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男性35例，女性29例;初治患者10例，復(fù)治患者54例;年齡28～82歲，中位年齡63歲。原發(fā)病灶位于直腸33例，位于結(jié)腸31例。同時肝轉(zhuǎn)移患者43例，異時肝轉(zhuǎn)移患者21例。肝轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)病灶患者54例，單發(fā)病灶患者10例。肝轉(zhuǎn)移為單葉轉(zhuǎn)移患者47例，雙葉轉(zhuǎn)移患者17例。所有入組患者均為不可手術(shù)患者，KPS評分大于60分，預(yù)計生存期大于3個月。患者根據(jù)治療方式不同分為實驗組及對照組，每組32例，2組患者性別、年齡、病理分型、Karnofsky PS評分等各項資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，P ＞0.05。

1.2 治療方法

對照組患者采用FOLFOX4方案，如下:奧沙利鉑(OXA)85 mg/m2，靜脈滴注，d1;亞葉酸鈣(LV)200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2，靜脈推注，d1～2;后續(xù)氟尿嘧啶(5-FU)600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h;2周為1個治療周期。實驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用重組人血管內(nèi)皮抑制素，7.5 mg/m2，靜脈滴注，d1～14。當(dāng)治療藥物引起不良反應(yīng)需進(jìn)行治療時，可給予對癥處理的藥物。

1.3 療效評估

1.3.1 評價標(biāo)準(zhǔn) 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。臨床有效率:CR+PR/總例數(shù)×100%;臨床收益率:CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評價 觀察入組患者消化道不良反應(yīng)，檢測生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)，評價肝腎功能及骨髓抑制情況等不良反應(yīng)。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ度。

1.3.3 生活質(zhì)量評價 生活質(zhì)量評價參照Karnofasky(KPS)評分:治療前后對所有入組患者進(jìn)行KPS評分。如治療后KPS評分較治療前增加的分值≥10分，則定義為生活質(zhì)量改善，治療后KPS評分較治療前的分值減少≥10分，則定義為生活質(zhì)量下降，治療后KPS評分較治療前增加或減少的分值＜10分則定義為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)檢驗采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

入組患者均接受2個周期以上的治療，實驗組共進(jìn)行141個周期的治療，對照組進(jìn)行了153個周期的治療。近期療效評價結(jié)果如下，對照組:CR 1例，PR 12例，SD 4例，PD 15例;實驗組:CR 2例，PR 14例，SD 9例，PD 7例。對照組臨床有效率40.6%，實驗組為50.0%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對照組的臨床收益率為53.1%，實驗組為78.1%，P＜0.05，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)

2組患者的不良反應(yīng)均為骨髓抑制、肝腎功能損傷以及惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，大部分不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度，僅少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞下降和血小板減少。見表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)比較(例)

2.3 生活質(zhì)量

對照組生活質(zhì)量改善14例，穩(wěn)定8例，下降10例;實驗組生活質(zhì)量改善17例，穩(wěn)定14例，下降10例。生活質(zhì)量改善對照組為 43.7%，實驗組為53.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P ＜0.05。

3 討論

腸癌由于早期臨床癥狀不明顯，所以早期診斷率較低。腸癌初診時有10%～25%的患者已存在同時性肝轉(zhuǎn)移，有20%～25%的患者此后發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移。臨床上常通過檢測門靜脈血流中是否存在癌細(xì)胞來判斷是否發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，而一旦發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后較差。目前腸癌仍以手術(shù)切除為首選方法。手術(shù)后切除率和治愈率有了一定的提高，但還是有50%患者發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也高達(dá)50%，而死于肝轉(zhuǎn)移者達(dá)60% ～90%。因此，肝臟是結(jié)直腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的部位，而肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)腸癌患者死亡的主要原因之一。

血管內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)是1種血管生成抑制因子，通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移抑制腫瘤。目前國外研究多集中于其對于肺癌的抗腫瘤血管生成作用以及如胸膜腔內(nèi)注射治療腫瘤的作用等，國內(nèi)多集中于抗肺癌腫瘤血管生成的臨床研究，并有逐漸向其它實體瘤延伸的趨勢。最新研究表明:ES對部分頭頸癌、直腸癌、胃癌、大腸癌、肺癌、卵巢癌等細(xì)胞系具有抗腫瘤作用［2-3］。梁曉宇等研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF可能通過促進(jìn)腫瘤新生血管的生成而促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移灶的形成，是形成肝轉(zhuǎn)移的重要因素［4］。

轉(zhuǎn)移癌形成的基礎(chǔ)與前提是腫瘤血管在局部的生成。當(dāng)轉(zhuǎn)移的病灶處于血管生成的前期或無血管生成時，局部病灶內(nèi)癌細(xì)胞的增殖與凋亡基本處于平衡的狀態(tài)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為此時轉(zhuǎn)移灶處于休眠的狀態(tài)［5-6］，而一旦新生的血管系統(tǒng)得以建立，癌細(xì)胞的增殖處于優(yōu)勢狀態(tài)時，則腫瘤轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為迅速發(fā)展。故對于轉(zhuǎn)移灶的治療，應(yīng)將重點(diǎn)放在保持腫瘤內(nèi)微血管的休眠狀態(tài)，盡可能延緩病情的發(fā)展［7-8］。本研究通過重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合常規(guī)靜脈化療治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，以期通過化療藥殺滅腫瘤細(xì)胞，而恩度抑制腫瘤新生血管形成，兩者聯(lián)合使用從而提高療效。結(jié)果表明，單純采用FOLFOX4方案進(jìn)行治療的患者與恩度聯(lián)合FOLFOX4方案進(jìn)行治療的患者的臨床有效率分別為40.6%和50.0%，2組相比無顯著性差異;2組的臨床收益率為53.1%和78.1%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義;在毒副作用方面，恩度并沒有增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療能提高腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床收益率，且不增加不良反應(yīng)，值得在臨床進(jìn)一步研究。

［1］鐘陸行，熊建萍，張 凌，等.放療聯(lián)合卡培他濱同期治療術(shù)后直腸癌療效分析〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(4):381.

［2］Sun S，Schiller JH.Angiogenesis inhibitors in the treatment of lung cancer〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2007，62(2):93.

［3］劉梅梅，李佩玲，隋麗華，等.內(nèi)皮抑素對人卵巢癌細(xì)胞系生長的抑制作用〔J〕.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2007，27(7):772.

［4］梁曉宇，王 濤，楊曉東，等.血管內(nèi)皮生長因子和血管形成因子-2及纖連蛋白與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究〔J〕.中華胃腸外科雜志，2005，8(1):20.

［5］徐建國.大腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子靶向治療進(jìn)展〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2012，25(5):458.

［6］彭 杰，唐清碧，杜 池，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FoLFox4方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察〔J〕.西部醫(yī)學(xué)，2012，24(7):1270.

［7］冉文華.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療研究進(jìn)展〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(9):1069.

［8］丁志軍.老年直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素分析〔J〕.局解手術(shù)學(xué)雜志，2013，22(1):93.