比較圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)對(duì)差異網(wǎng)絡(luò)的研究

肖碧玉，李先彬，沈良忠，劉文斌

(溫州大學(xué)物理與電子信息工程學(xué)院，浙江溫州，325035)

系統(tǒng)生物研究表明:生命體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老過程以及疾病的發(fā)生與基因之間相互作用的變化密切相關(guān)。隨著以微陣列技術(shù)為代表的各種高通量技術(shù)的飛速發(fā)展，人們可以同時(shí)觀察到一個(gè)細(xì)胞中成千上萬(wàn)個(gè)基因的活動(dòng)狀況。如何利用這些數(shù)據(jù)挖掘出其中潛在變化，對(duì)于揭示衰老及疾病的發(fā)生發(fā)展，具有重要的生物學(xué)意義。因此，基于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的差異分析成為系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)研究熱點(diǎn)。基因差異表達(dá)的分析大致可以分為以下三個(gè)層次:

(1)生物學(xué)中，有些關(guān)鍵基因表達(dá)水平的高低往往是導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。因此，最早的差異分析主要集中在單個(gè)基因表達(dá)水平的變化，如Jacob等發(fā)現(xiàn)小鼠衰老期各組織的基因表達(dá)水平變化存在較大的差異，可歸類為神經(jīng)組織、血管組織、類固醇反應(yīng)組織三種衰老類型［1］

(2)基因之間往往是通過相互作用來實(shí)現(xiàn)某種功能，因而挖掘基因作用關(guān)系的變化能夠揭示基因(簇)與功能之間的關(guān)系。Remondini通過比對(duì)基因時(shí)間序列網(wǎng)絡(luò)的度的分布，發(fā)現(xiàn)c-myc致癌基因的活性與基因的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系［2］。Voy等通過研究網(wǎng)絡(luò)邊的變化，確定小鼠受輻射影響的基因簇［3］。Oldham等比對(duì)人類和黑猩猩差異網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渲丿B，挖掘與生物驅(qū)動(dòng)進(jìn)化有關(guān)的基因集合［4］。Omar Odiba等在差異網(wǎng)絡(luò)分析中將網(wǎng)絡(luò)中介性及中心性結(jié)合起來，挖掘出了生物標(biāo)記(Biomarker)［5］。Zhang基于條件概率提出差異相關(guān)子網(wǎng)絡(luò)(DDN)，檢測(cè)兩個(gè)差異轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)渥兓@著性［6］。Southworth等構(gòu)建基因帶權(quán)差異網(wǎng)絡(luò)，挖掘與小鼠衰老密切相關(guān)的基因模塊［7］。

(3)雖然基因模塊往往與某種功能相關(guān)，但是這種功能往往需要其他基因模塊的協(xié)調(diào)與配合，基因模塊之間關(guān)系的變化也往往與功能的變化密切相關(guān)。Tesson等提出了DiffCoEx算法，可以同時(shí)挖掘基因模塊及基因模塊間的變化［8］。此外，在差異表達(dá)分析方面，F(xiàn)ang研究了二組樣本中表達(dá)水平高低的變化，提出了三種基因表達(dá)譜差異模式及其關(guān)系，這種模式特征的研究對(duì)于差異模式的挖掘具有重要的指導(dǎo)意義［9-10］在生物網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)往往通過與局部結(jié)構(gòu)作用實(shí)現(xiàn)功能，其與局部結(jié)構(gòu)的關(guān)系發(fā)生變化，可能會(huì)影響其功能。因此，如何理解和刻畫網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的局部結(jié)構(gòu)特征及變化，對(duì)于認(rèn)識(shí)生物系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系具有非常重要的意義。點(diǎn)的聚類系數(shù)是比較經(jīng)典的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)局部結(jié)構(gòu)描述測(cè)度，人們利用它做出了許多有意義的結(jié)果［16］。2003年，Przulj提出利用圖元及圖元向量刻畫網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)鄰域關(guān)系，并且基于它們研究了生物網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)差異［11-12］、癌癥相關(guān)基因［13］、生物網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化樹［14］等。本文利用仿真實(shí)驗(yàn)的方法分析和比較圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)兩個(gè)測(cè)度的性能，并且分別利用它們?cè)O(shè)計(jì)算法挖掘差異網(wǎng)絡(luò)中模塊化變化的節(jié)點(diǎn)簇，最后利用AGEMAP數(shù)據(jù)庫(kù)中小鼠的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分析比較基于圖元向量和基于點(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘小鼠基因時(shí)序差異網(wǎng)絡(luò)的差異模塊與小鼠衰老的關(guān)系。

1 基本概念

點(diǎn)的聚類系數(shù)定義為:

其中dv表示節(jié)點(diǎn)v的度，這dv個(gè)節(jié)點(diǎn)之間實(shí)際存在的邊數(shù)目ev表示節(jié)點(diǎn)v及其相鄰節(jié)點(diǎn)之間的邊數(shù)。圖元就是包含一定節(jié)點(diǎn)的非同構(gòu)子圖，其非同構(gòu)位置唯一標(biāo)號(hào)構(gòu)成的向量稱為圖元向量。圖1列出了包含2、3、4個(gè)節(jié)點(diǎn)的圖元和其15維圖元向量。由于隨著圖元節(jié)點(diǎn)規(guī)模的增大，圖元向量的規(guī)模及計(jì)算的復(fù)雜度將指數(shù)級(jí)增加，本文采用圖1中的15維的圖元向量來研究差異網(wǎng)絡(luò)。此外，由于標(biāo)號(hào)大的圖元向量可能包括標(biāo)號(hào)小的維度信息(如標(biāo)號(hào)14與3，7與2)，Milenkovi按照標(biāo)號(hào)大的圖元向量包括標(biāo)號(hào)小的圖元向量的個(gè)數(shù)對(duì)每一維圖元向量定義一個(gè)權(quán)值 wk(k=0，…，14)。

圖1 圖元結(jié)構(gòu)Fig.1 Graphlets and orbits

給定兩個(gè)差異網(wǎng)絡(luò) G(V，E)和 G(V，E＇)，具有相同的節(jié)點(diǎn)集不同邊集，我們定義節(jié)點(diǎn)v∈V的圖元向量差異度為:

其中vk和 v′k分別表示節(jié)點(diǎn) v在兩個(gè)差異網(wǎng)絡(luò)G(V，E)和 G(V，E＇)中的第 k維圖元向量。wk表示圖元向量第k維的圖元向量的權(quán)值，度是反映網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)鄰接結(jié)構(gòu)的一個(gè)非常重要的指標(biāo)，結(jié)合圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)兩個(gè)測(cè)度，我們定義節(jié)點(diǎn)v∈V的兩種局部結(jié)構(gòu)差異度為:

其中dv，d′v分別表示節(jié)點(diǎn)v在兩個(gè)差異網(wǎng)絡(luò)G(V，E)和 G(V，E＇)中的度，cv，c′v分別表示節(jié)點(diǎn) v在兩個(gè)差異網(wǎng)絡(luò) G(V，E)和 G(V，E＇)中的點(diǎn)的聚類系數(shù)。直觀上，網(wǎng)絡(luò)中同一個(gè)簇的節(jié)點(diǎn)變化，應(yīng)該具有一定的相似性，即對(duì)于一個(gè)簇中的節(jié)點(diǎn)u，v∈V＇，他們的局部結(jié)構(gòu)差異度可能基本相當(dāng)。因此，我們給出衡量節(jié)點(diǎn)局部結(jié)構(gòu)變化差距的定義如下:

2 比較圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)的性能

為了定量證明圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)兩個(gè)測(cè)度的性能，本文采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)作仿真數(shù)據(jù)，該實(shí)驗(yàn)方法已被廣泛采用［15-16］本仿真實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的每一個(gè)隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，包含128個(gè)節(jié)點(diǎn)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)的度p=16，這些點(diǎn)被劃分成4個(gè)社團(tuán)，每個(gè)點(diǎn)隨機(jī)的與所在社團(tuán)內(nèi)部的pin點(diǎn)相連，與其它的pout=p－pin個(gè)點(diǎn)相連。顯然，隨著pout的增大，網(wǎng)絡(luò)中的社團(tuán)結(jié)構(gòu)越來越模糊;反之，社團(tuán)結(jié)構(gòu)則越來越明顯。一共產(chǎn)生了3組隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，分別對(duì)應(yīng) pout=1、5、8，每組共100個(gè)網(wǎng)絡(luò)。為了驗(yàn)證比較圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)的性能，我們對(duì)這每一組的100個(gè)網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)加(減)10、20、30、40、50、60、70、80、90、100 條邊進(jìn)行分析。

日前，由于實(shí)驗(yàn)平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)技術(shù)等的限制，生物數(shù)據(jù)還存在一定的誤差，這對(duì)差異信息的研究帶來了一定的困難，所以，現(xiàn)在人們主要是對(duì)較明顯的差異信息進(jìn)行研究，而往往把較小的變化當(dāng)做噪聲處理。本實(shí)驗(yàn)以加/減少量10(1%)的邊仿真噪聲，以加/減較多的邊100(10%)仿真差異變化，用噪聲魯棒性衡量測(cè)度容忍噪聲的能力，也就是計(jì)算在有噪聲干擾下測(cè)度度量時(shí)的變化量;用差異靈敏性度量測(cè)度發(fā)現(xiàn)差異變化的能力，也就是計(jì)算發(fā)生差異變化時(shí)測(cè)度發(fā)生的變化量。

為了分析和比較圖元向量、點(diǎn)的聚類系數(shù)的噪聲魯棒性和差異靈敏度，我們分別對(duì)3類網(wǎng)絡(luò)加(減)10條邊和100條邊，各節(jié)點(diǎn)的點(diǎn)的聚類系數(shù)和圖元向量的變化量做統(tǒng)計(jì)(見圖2)。圖中右側(cè)3個(gè)圖中，3類網(wǎng)絡(luò)中加(減)100條邊時(shí)圖元向量的變化量都高于加(減)10條邊時(shí)的變化，圖元向量測(cè)度能在容忍噪聲的同時(shí)，有效提取差異信息，而圖中左側(cè)3類網(wǎng)絡(luò)中點(diǎn)的聚類系數(shù)測(cè)度則不然?？梢?，相對(duì)點(diǎn)的聚類系數(shù)，圖元向量的差異靈敏度和噪聲魯棒性比較好。

圖2 比較點(diǎn)的聚類系數(shù)和圖元向量的噪聲魯棒性、差異靈敏度Fig.2 The comparison of robustness and difference sensitivity of clustering coefficient and orbits under various noises

點(diǎn)的聚類系數(shù)(圖元向量)在各類網(wǎng)絡(luò)中的噪聲魯棒性、差異靈敏度是否相同呢?我們統(tǒng)計(jì)3類網(wǎng)絡(luò)加(減)10條邊、100條邊時(shí)，各節(jié)點(diǎn)的點(diǎn)聚類系數(shù)、圖元向量變化(見圖3)。圖3右側(cè)兩個(gè)圖中，在加(減)10條邊的噪聲魯棒性研究，和加(減)100條邊的差異靈敏性分析，圖元向量在3類網(wǎng)絡(luò)(Pout=1、5、8)中都相似。從圖3左側(cè)兩個(gè)圖中不難看出，在加(減)10條邊的噪聲魯棒性研究，和加(減)100條邊的差異靈敏性分析，各節(jié)點(diǎn)的點(diǎn)聚類系數(shù)的變化，在Pout=1的網(wǎng)絡(luò)的噪聲魯棒性最差、差靈敏度最好，在Pout=5的網(wǎng)絡(luò)噪聲魯棒性次之、差靈敏度也次之，在Pout=8的網(wǎng)絡(luò)噪聲魯棒性最好、差靈敏度最差，點(diǎn)聚類系數(shù)在3類網(wǎng)絡(luò)(Pout=1、5、8)中的噪聲魯棒性和差異靈敏度不同。相對(duì)點(diǎn)的聚類系數(shù)，圖元向量的適用性較強(qiáng)，應(yīng)用范圍較廣。

我們統(tǒng)計(jì) 3 類網(wǎng)絡(luò)加(減)邊 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100 條，局部結(jié)構(gòu)變化的節(jié)點(diǎn)的數(shù)量(見圖4)。分析圖4不難發(fā)現(xiàn)，在3類網(wǎng)絡(luò)中，各種加(減)邊時(shí)，圖元向量變化的節(jié)點(diǎn)幾乎是整個(gè)網(wǎng)絡(luò)128個(gè)節(jié)點(diǎn)，而點(diǎn)的聚類系數(shù)變化的節(jié)點(diǎn)則隨加(減)邊的數(shù)量的增加而增多，可見，相對(duì)點(diǎn)的聚類系數(shù)，圖元向量更能細(xì)致反應(yīng)節(jié)點(diǎn)局部結(jié)構(gòu)的影響。

綜上可得，相對(duì)點(diǎn)的聚類系數(shù)，圖元向量具更好的噪聲魯棒性和差異靈敏度，有較強(qiáng)的適用能力，但是在時(shí)間復(fù)雜性方面較差。點(diǎn)的聚類系數(shù)和圖元向量各具優(yōu)缺點(diǎn)，我們可以根據(jù)需要酌情選擇。

圖3 比較點(diǎn)的聚類系數(shù)和圖元向量的適用性Fig.3 The comparison of clustering coefficient and orbits by using

圖4 比較點(diǎn)的聚類系數(shù)和圖元向量變化的節(jié)點(diǎn)數(shù)Fig.4 The comparison of clustering coefficient and orbits with the number of nodes Changed adding or cutting

3 實(shí)驗(yàn)

3.1 材料

本文生物數(shù)據(jù)來自AGEMAP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://cmgm.stanford.edu/～ kimlab/aging_mouse/)，其中包括 C57BL6小鼠16個(gè)組織的1、6、16、24個(gè)月的8 932個(gè)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，由于其中4個(gè)組織數(shù)據(jù)存在較大噪聲和不完整性，本文使用Adrenal Glands(1)、Cerebellum(2)、Cerebrum(3)、Eye(4)、Gonads(5)、Heart(6)、Hippocampus(7)、kidney(8)、Lung(9)、Muscle(10)、Spinal Cord(11)、Thymus(12))等 12 個(gè)組織的數(shù)據(jù)。通常認(rèn)為16月至24月為小鼠的衰老期，我們利用這兩個(gè)月基因表達(dá)數(shù)據(jù)研究差異簇與小鼠衰老的關(guān)系。共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)無向圖，每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)基因，每條邊表示兩個(gè)基因的共表達(dá)關(guān)系。共表達(dá)關(guān)系通過pearson相關(guān)系數(shù)r確定

然后將Pearson系數(shù)r轉(zhuǎn)化另一變量

其中，n表示計(jì)算這兩個(gè)基因相關(guān)系數(shù)時(shí)所用的數(shù)據(jù)點(diǎn)的個(gè)數(shù)。轉(zhuǎn)化后的r＇值服從自由度為n－2的t分布。如果兩個(gè)基因之間的r＇值大于設(shè)定的p-value對(duì)應(yīng)的t分布表，則就在這兩個(gè)基因之間加一條邊;否則在這兩個(gè)基因之間就不加邊。除Eye組織的p-value取值為1E-04，Spinal Cord組織為1E-07、其他各組織均取5E-06構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)。David數(shù)據(jù)庫(kù)可以對(duì)小鼠基因簇的功能進(jìn)行分析，如果一個(gè)基因簇有50%以上的基因顯著的共享一個(gè)或多個(gè)GO項(xiàng)，通常認(rèn)為該基因簇具有生物學(xué)意義。本文GO項(xiàng)的P-value取0.05。Southworth等驗(yàn)證了401條與小鼠衰老相關(guān)的GO項(xiàng)［8］，因此，同其分析一個(gè)基因簇顯著富集的GO項(xiàng)就可以判斷其是否與衰老有關(guān)。下面我們通過圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)二種測(cè)度，分別設(shè)計(jì)算法挖掘16和24月的基因表達(dá)數(shù)據(jù)中變化的基因簇，并對(duì)其功能進(jìn)行分析。

3.2 挖掘差異基因簇

基于圖元向量挖掘差異基因簇，首先，提取局部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的差異基因;在16月(24月)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中，取Dv1大于等于5提取16月(24月)的變化的基因。然后，根據(jù)提取出的基因多少和D1v分布，利用Luv分別在16月和24月基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行K-means聚類，最后，對(duì)聚類簇進(jìn)行GO注釋和分析?；邳c(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘差異基因簇方法類似。

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘差異基因簇的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5。從圖中可以看出，基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘的差異基因簇，幾乎每個(gè)基因簇都顯著的富集一個(gè)或多個(gè)GO項(xiàng)，并且大部分的基因簇都與衰老相關(guān)。二種方法挖掘聚類簇顯著富集的GO項(xiàng)幾乎相似，主要相似GO項(xiàng)見表1，這些功能的差異與衰老具有密切關(guān)系。有些基因簇按照Southworth驗(yàn)證的401條衰老GO項(xiàng)與衰老無關(guān)，這是由于目前有關(guān)衰老相關(guān)的GO項(xiàng)還不完善，這方面的研究工作還在不斷進(jìn)行中，如Chunxiao Fu［17］、Jamie L.Barger［18］等也驗(yàn)證其它一些與小鼠衰老有關(guān)的GO項(xiàng)。

表1 二種方法挖掘的相似GO項(xiàng)Table 1 Similar GO terms from two algorithms

圖5 基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Fig.5 Experimental results of the two algorithms based on Graphlet and Clustering Coefficient

二種方法取相同的閾值提取差異基因，同組織中基于圖元向量提取的差異基因和基于點(diǎn)的聚類系數(shù)提取的差異基因大部分相同，且基于圖元向量提取的差異基因相對(duì)較多(見表2)。

表2 比較各組織基于圖元向量和點(diǎn)聚類系數(shù)提取的基因數(shù)Table 2 Compareing the number of genes mined by the two algorithms

這與前面圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)的仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致，圖元向量更能反映局部結(jié)構(gòu)的信息。相對(duì)點(diǎn)的聚類系數(shù)，圖元向量的噪聲魯棒性和差異靈敏度較好，而基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)的實(shí)驗(yàn)卻得到了相似較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而可知AGEMAP數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，而這點(diǎn)在其他的實(shí)驗(yàn)中也得到證明［1，7］。此外，我們發(fā)現(xiàn)基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘的有些基因簇在David數(shù)據(jù)庫(kù)中不能注釋到與衰老相關(guān)的 GO項(xiàng)，但是在AGEMAP數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)它們具有這些功能。如Thymus組織利用基于圖元向量挖掘的一個(gè)基因簇(其中包括196個(gè)基因)，在David數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋衰老GO:0005488～binding項(xiàng)的富集度為52.6%，顯著性為0.027。此簇中的Mm.20935基因不含GO:0005488～binding項(xiàng)功能，但在AGEMAP提供的數(shù)據(jù)中則顯示此組織基因 Mm.20935具有 GO:0005488～binding功能。另外，Thymus組織利用基于點(diǎn)的聚類系數(shù)挖掘的一個(gè)基因簇(其中包括90個(gè)基因)在David數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋衰老GO:0005488～binding項(xiàng)的富集度為60%，顯著性為0.013。此簇中的 Mm.383175基因不含 GO:0005488～binding項(xiàng)功能，但在AGEMAP提供的數(shù)據(jù)中則顯示此組織基因Mm.383175具有GO:0005488～binding功能。因此，本文那些與衰老無關(guān)的基因(簇)存在潛在的小鼠衰老研究?jī)r(jià)值。

4 小結(jié)

生物分子往往是通過與局部結(jié)構(gòu)相互作用發(fā)揮功能，其與局部結(jié)構(gòu)關(guān)系發(fā)生變化可能引起其功能變化，所以基于局部結(jié)構(gòu)測(cè)度進(jìn)行差異研究對(duì)于認(rèn)識(shí)生命的進(jìn)化、發(fā)育、衰老過程及疾病的產(chǎn)生等生物問題具有重要的意義。本文首先分析和比較了圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)兩個(gè)測(cè)度的性能，并基于圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)分別設(shè)計(jì)了挖掘模塊化變化簇的算法。利用AGEMAP數(shù)據(jù)庫(kù)中小鼠12個(gè)組織的基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，本文設(shè)計(jì)的二個(gè)算法挖掘的差異簇都顯著的富集于一些GO條目，而且其中大部分都與衰老有關(guān)。

圖元向量和點(diǎn)的聚類系數(shù)作為刻畫網(wǎng)絡(luò)局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的二種參數(shù)，各具優(yōu)缺點(diǎn)，在差異分析中具有廣闊的應(yīng)用前景。本文是基于局部結(jié)構(gòu)變化挖掘模塊變化基因簇，而基于模塊基因簇識(shí)別變化模塊基因簇將是本文后續(xù)工作。

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