2007—2011年皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院治療藥物監(jiān)測結(jié)果分析

劉 俊，江 佳，汪 琳，欒家杰(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241001)

治療藥物監(jiān)測是指給予藥物后，在適當時間測定血中或體液中的藥物濃度，并應用藥物動力學的理論和計算機技術(shù)，求出相關參數(shù)，制訂個體化給藥方案，以便發(fā)揮最佳療效，又無不良反應［1］。藥學服務是指為提高患者的生活質(zhì)量，保證患者獲得預期的用藥結(jié)果，而為患者提供的負責任的藥物治療服務［2］。通過對藥物靶部位濃度(主要為血藥濃度)的定量測定，有助于辨別藥物的臨床療效及不良反應，尤其對于治療指數(shù)低、治療窗狹窄、個體差異明顯及毒性作用大的藥物具有重要的臨床意義，同時結(jié)合患者實際情況為其制訂個體化給藥方案，既保證藥物的臨床療效，又提高了醫(yī)院藥學服務水平。我院于2007年開展治療藥物監(jiān)測，至2011年共計開展4385例次藥物監(jiān)測，為臨床實施個體化給藥提供了科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有資料來源于我院2007—2011年開展的治療藥物監(jiān)測合計10種監(jiān)測項目4385例次，其中門診患者1153例次，住院患者3232例次;男性2218例次，女性2167例次;年齡分布為3個月～96歲;其中監(jiān)測維生素B121039例次、葉酸1017例次、地高辛832例次、B型尿鈉肽(BNP)506例次、丙戊酸461例次、環(huán)孢素350例次、卡馬西平89例次、苯妥英鈉78例次、其他13例次(包括苯巴比妥10例次、茶堿3例次)。

1.2 儀器與試劑

AxSYM plus全自動化學發(fā)光免疫分析儀(美國雅培公司生產(chǎn));各監(jiān)測品種質(zhì)控液、試劑盒和定標液(美國雅培公司生產(chǎn));80-2醫(yī)用離心機(上海手術(shù)器械廠生產(chǎn));低溫高速離心機(飛鴿牌)。

1.3 血樣采集及血藥濃度的測定

所有患者連續(xù)給藥至血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，于再次給藥前清晨空腹采集靜脈血2 ml，其中環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測取全血150 μl至離心管內(nèi)，分別加穩(wěn)定劑 50 μl和沉淀劑 300 μl，渦旋10 s，混合均勻并高速離心5 min，吸取上清液150 μl置樣品檢測杯內(nèi)，其余監(jiān)測藥品將采集的血樣離心5 min，吸取血清150 μl，測定其血清濃度。若有臨床癥狀難以鑒別或懷疑患者藥物過量中毒應立即采血測定。所有項目監(jiān)測均采用熒光偏振免疫法按照AxSYM全自動化學發(fā)光免疫分析儀的操作規(guī)程進行并設立平行質(zhì)控對照。

2 結(jié)果與分析

2.1 治療藥物監(jiān)測基本情況

治療藥物監(jiān)測總例次逐年上升，由2007年最初的178例次上升至2011年的1549例次，增長了770%。申請科室也不斷增加，2007年僅有9個科室申請治療藥物監(jiān)測，2011年迅速增加為32個科室。各類監(jiān)測項目均有不同程度增加，以BNP、維生素B12及葉酸監(jiān)測例次增長幅度較大，尤其是BNP由2007年的2例次增加至2011年的199例次;糾正貧血類的藥物如維生素B12和葉酸監(jiān)測例次最多，分別占監(jiān)測總例次的23.69%和23.19%;其次為地高辛，占總例次的18.97%。丙戊酸作為廣譜抗癲癇藥，因其口服吸收快而完全，不良反應相對少而成為治療癲癇的主要藥物，其監(jiān)測例次也在抗癲癇藥物中位居首位，5年共監(jiān)測461例次，占總例次的10.51%。由于我院接受器官移植手術(shù)及自身免疫系統(tǒng)疾病的患者不斷增加，環(huán)孢素等免疫抑制劑的臨床使用率不斷攀升，其監(jiān)測例次也明顯增加，見表1、2。

表1 2007—2011年我院治療藥物監(jiān)測例次及申請科室數(shù)量Tab 1 Number of cases receiving therapeutic drug monitoring and the number of departments applying for therapeutic drug monitoring in our hospital during 2007-2011

2.2 各監(jiān)測項目患者年齡分布情況

不同監(jiān)測項目在患者年齡分布有所不同，維生素B12和葉酸在各年齡段都有分布，但隨著年齡增長其監(jiān)測例次逐漸增加，60歲以上人群分別占總例次的46.29%和46.61%。地高辛和BNP主要集中在60歲以上老年患者，分別占總例次的72.84%和85.38%，老年人群心力衰竭發(fā)病率高，地高辛和BNP在此類人群中使用頻率相對較高。丙戊酸以兒童患者為主，10歲以下人群有200例次，占丙戊酸監(jiān)測總例次的43.38%。環(huán)孢素主要集中在10～50歲年齡段，共監(jiān)測291例次，占環(huán)孢素監(jiān)測總例次的83.14%，可能與此年齡段患者接受各類器官移植手術(shù)后免疫抑制劑使用頻率較高有關，各監(jiān)測項目患者的年齡分布見表3。

2.3 治療藥物監(jiān)測結(jié)果

4385例次治療藥物監(jiān)測中有2138例次在治療窗內(nèi)，占總例次的48.76%;低于治療窗的有1403例次，占總例次的32.00%;844例次高于治療窗，占總例次的19.24%，治療藥物監(jiān)測結(jié)果見表4。謝軍平等［3］認為血藥濃度不在治療窗內(nèi)可能與藥物使用劑量不當、患者的依從性差、采血時間和方法不正確以及藥物聯(lián)合使用等因素等有關。張瑞麟［4］分析丙戊酸穩(wěn)態(tài)谷濃度與血清蛋白、單位體質(zhì)量和劑量具有顯著正相關性(P＜0.05);與肝藥酶誘導劑具有顯著負相關性(P＜0.05)。相關文獻報道環(huán)孢素血藥濃度與患者性別及年齡有關，女性及年長患者顯著高于男性及青少年患者，術(shù)后時間也可以影響環(huán)孢素血藥濃度，術(shù)后3周環(huán)孢素血藥濃度顯著增高，3個月后呈逐漸下降趨勢，6個月后不再變化。聯(lián)合用藥也可使血藥濃度發(fā)生變化，如美洛培南可導致丙戊酸血藥濃度降低［5］;頭孢唑林可使卡馬西平血藥濃度升高;奧美拉唑、阿司匹林、氯霉素、異煙肼、西咪替丁及華法林與苯妥英鈉聯(lián)用，后者血藥濃度增加;抗心律失常藥(奎尼丁、胺碘酮)能降低地高辛的腎臟清除率和血漿蛋白結(jié)合率，使地高辛游離藥物濃度增加約1倍［6］。

3 討論

表2 2007—2011年我院治療藥物監(jiān)測各監(jiān)測項目統(tǒng)計［例次(%)］Tab 2 Statistics on each monitoring item in therapeutic drug monitoring in our hospital during 2007-2011［cases(%)］

3.1 治療藥物監(jiān)測為醫(yī)院藥學服務的重要組成部分

隨著醫(yī)療衛(wèi)生體制改革的不斷深入，醫(yī)院藥學部門的服務模式不再局限于單純的藥品調(diào)劑工作，而是向以患者為中心、合理用藥為根本目的的全方位藥學服務模式轉(zhuǎn)變，治療藥物監(jiān)測便是其中一種面向臨床、為患者合理用藥提供技術(shù)保障的藥學服務工作。眾所周知，藥物療效取決于游離型藥物在血液中濃度，血藥濃度過低可能達不到臨床療效，血藥濃度過高可能出現(xiàn)藥物的不良反應。由于生理、病理、飲食、環(huán)境及遺傳因素、晝夜節(jié)律和藥物相互作用等諸多因素均會影響機體對藥物吸收、分布和排泄，導致藥物在體內(nèi)的藥代動力學存在明顯的個體差異。對于治療指數(shù)低、治療窗窄的藥物僅憑借臨床經(jīng)驗往往難以獲得預期目標，藥師通過對患者所用藥物進行血藥濃度測定可以判定藥物的臨床療效及藥物潛在的不良反應。如有1例蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者行腦動脈栓塞術(shù)，術(shù)后口服苯妥英鈉預防繼發(fā)性癲癇的發(fā)生，連續(xù)用藥15 d出現(xiàn)全身紅疹，懷疑苯妥英鈉導致，為了進一步確診進行治療藥物監(jiān)測，結(jié)果顯示苯妥英血藥濃度為48.35 μg/ml，遠遠超出治療窗范圍，遂立即停用苯妥英鈉并給予對癥處理，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。與此同時，通過詳細詢問患者的病史及用藥情況為患者建立藥歷，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果結(jié)合藥物相關藥動學參數(shù)及相關的實驗室檢查，綜合分析患者的實際情況對其用藥方案進行科學調(diào)整，計算出最佳的服藥劑量，制定出適當?shù)慕o藥間隔，針對不同患者設計出不同的給藥方案，使醫(yī)生在用藥時做到“心中有數(shù)”，在很大程度上減少用藥的盲目性，同時提高患者用藥依從性，真正達到個體化給藥。

表3 各監(jiān)測項目患者年齡分布［例次(%)］Tab 3 Age distribution in each monitoring item［cases(%)］

表4 各監(jiān)測項目監(jiān)測結(jié)果統(tǒng)計［例次(%)］Tab 4 Statistics on monitoring results of therapeutic drug monitoring item［cases(%)］

3.2 兒童及老年患者為實施治療藥物監(jiān)測的主要人群

兒童處于生長發(fā)育階段，機體各項機能均在不斷變化，尤其是肝臟和腎臟功能未發(fā)育完善，藥物在體內(nèi)的代謝和排泄過程也隨著機體發(fā)育成熟程度而發(fā)生變化，由于兒童具有獨特的生理特點，其對藥物毒性的反應較成人更為敏感［7］。老年患者生理機能處于不斷衰退狀態(tài)，肝臟的血流量及微粒體酶活性均顯著下降，使經(jīng)肝臟代謝的藥物半衰期延長，70歲老年人的穩(wěn)態(tài)血藥濃度約為40歲者的4倍;腎功能亦隨著年齡增長而逐漸下降，65歲老年人的腎血流量僅為年輕人的40% ～50%［8］，直接影響藥物在腎臟的排泄，導致藥物容易在體內(nèi)蓄積，使得血藥濃度升高而誘發(fā)藥品不良反應;另外地高辛等藥物在肌肉組織中分布廣泛，老年患者肌肉組織也相對較少，使得游離藥物濃度相對偏高;老年患者病情復雜聯(lián)合用藥幾率較大，病理因素及藥物相互作用可以影響藥物的血藥濃度。此外兒童及老年患者用藥依從性較差，可能出現(xiàn)漏服藥或過量用藥以及不規(guī)則用藥現(xiàn)象，也是血藥濃度變化的影響因素。因此需要對兒童及老年患者用藥全過程進行跟蹤隨訪，定期進行血藥濃度的監(jiān)測以提高藥物的臨床療效，減少藥品不良反應的發(fā)生。

3.3 治療藥物監(jiān)測與治療窗的關系

治療窗通常是指最低有效濃度與最低中毒濃度之間的范圍，一般將其作為個體化給藥的目標值，血藥濃度在此范圍內(nèi)藥物可能達到最佳療效且不良反應發(fā)生率最低，超出此范圍，藥品不良反應的發(fā)生明顯增加且與血藥濃度具有良好的相關性。如苯妥英鈉的血藥濃度為10～20 μg/ml(治療窗)具有抗癲癇及抗心律失常作用，當血藥濃度達到20～30 μg/ml時出現(xiàn)眼球震顫，30 ～40 μg/ml時產(chǎn)生運動失調(diào)，超過 40 μg/ml時可出現(xiàn)精神異常。國內(nèi)有文獻報道環(huán)孢素全血藥物濃度高于治療窗上限，毒性反應的發(fā)生率為43%，低于上限時，毒性反應發(fā)生率僅為3.5%［9］。對接受器官移植手術(shù)服用環(huán)孢素的患者于術(shù)后不同時間監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度，不僅充分發(fā)揮環(huán)孢素的抗排斥反應，且最大限度降低藥物的肝腎毒性，從而提高了環(huán)孢素用藥的有效性與安全性。因此通過治療藥物監(jiān)測將藥物的血藥濃度調(diào)整在治療窗范圍內(nèi)對于提高臨床療效減少藥品不良反應具有重要意義。

我院治療藥物監(jiān)測工作已取得了長足的發(fā)展，治療藥物監(jiān)測能切實解決臨床在用藥過程中出現(xiàn)的問題，已逐漸被臨床所接受和認可成為醫(yī)院藥學服務的重要組成部分，為臨床選擇正確的藥物、給予適當?shù)膭┝考斑m宜的給藥方法、采用合理的聯(lián)合用藥方式提供了可靠依據(jù)，通過對患者體內(nèi)藥物濃度的監(jiān)測，真正做到個體化給藥，保證臨床用藥安全、有效、經(jīng)濟。

［1］邵志高.治療藥物監(jiān)測與給藥方案設計［M］.南京:東南大學出版社，2010:188.

［2］李琳琳，龔時薇.我國藥學服務研究的內(nèi)容與發(fā)展趨勢［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32(2):147-150.

［3］謝軍平，林筱青，馮玲玲.4種抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測785例結(jié)果分析［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29(22):1936-1939.

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［5］唐蓮，沈愛榮，沈奕，等.美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低的3例臨床分析［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32(1):68-70.

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