開展中藥個(gè)體化用藥與治療藥物監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀及探討Δ

陳天朝，魯 靜，孟祥樂(河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000)

近年來，隨著中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)道呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)［1-4］。2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告收載的85.3萬份藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)病例中，中藥病例占13.8%，其中，中成藥占99.7%，飲片不足0.4%。在嚴(yán)重ADR/ADE病例報(bào)告中，中藥有近3400例，占全部嚴(yán)重病例報(bào)告的12.2%。在中成藥所致嚴(yán)重ADR報(bào)告中，數(shù)量排序居前5位的分別為活血化瘀藥、益氣養(yǎng)陰藥、涼開藥、辛涼解表藥、清熱解毒藥。這給以辨證施治、個(gè)性化用藥而著稱的中醫(yī)藥帶來了極大的挑戰(zhàn)，由此可見，深入系統(tǒng)開展中藥的個(gè)體化治療與治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)勢(shì)在必行。

1 中藥個(gè)體化用藥

1.1 中醫(yī)臨床對(duì)個(gè)性化用藥認(rèn)識(shí)的不足之處

中醫(yī)臨床有辨證施治、因證加減、用藥靈活等個(gè)性化用藥特點(diǎn)，但并非真正意義的個(gè)體化。中醫(yī)對(duì)患者證的認(rèn)識(shí)，可以說“非常個(gè)體化”，即世界上沒有2個(gè)人的證完全一致，故使用“一人一方”的辨證論治。如感冒分風(fēng)寒、風(fēng)熱，因患者個(gè)體的不同，風(fēng)寒又表現(xiàn)為實(shí)證(太陽傷寒)、虛證(太陽中風(fēng))，或兼濕證等，因此，治療時(shí)可能需要在麻黃湯或桂枝湯的基礎(chǔ)上加減，形成新的方劑。然而，在具體藥物選擇上，完全的個(gè)體化用藥并未實(shí)現(xiàn)，繁多的炮制品種類甚至?xí)贯t(yī)生陷入茫然。以麻黃湯為例，該方劑中含有4味藥，且每味藥都有不同的炮制品(見表1)，將4種飲片的不同炮制品進(jìn)行組合，可以形成72種不同的麻黃湯，再加上36種基原，共形成2592個(gè)處方，究竟應(yīng)選用哪一種麻黃湯，往往會(huì)讓醫(yī)生困惑。

表1 麻黃湯中各味藥的炮制品情況Tab 1 Processed products in mahuang decoction

1.2 方證、藥證、臨床中藥學(xué)等研究成果給中藥個(gè)體化用藥帶來可借鑒之處

在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，借鑒多年來的方證、藥證研究成果，可以進(jìn)行個(gè)體化治療的實(shí)踐。中醫(yī)臨床的個(gè)體化用藥，即在辨證基礎(chǔ)上選用合適的方劑、藥物，能夠使用藥更加對(duì)證。

1.2.1 方證研究成果:近年來，以《傷寒論》、《金匱要略》為主的方證研究獲得了可喜成果，臨床復(fù)雜的證常使用方劑名稱來命名，如麻杏石甘湯證、桂枝湯證、葛根湯證等。這為臨床用藥選方提供了標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化依據(jù)，如表證選麻黃湯、里證選理中丸、表實(shí)證選麻黃湯、表虛證選桂枝湯等。

1.2.2 藥證研究成果:藥證研究成果主要表現(xiàn)在“藥證對(duì)應(yīng)中藥的藥性、藥效規(guī)律”上，體現(xiàn)在因證選藥，尤其是同類中藥的選擇方面。如四君子湯選用黨參/人參而非黃芪，外感表實(shí)證用麻黃、表虛證用桂枝等。

1.2.3 臨床中藥學(xué)的研究成果:在以藥理、藥化為基礎(chǔ)的炮制原理的指導(dǎo)下，臨床中藥學(xué)研究取得了豐碩的成果，集中體現(xiàn)在同一藥物不同炮制品的選擇方面。如治療不孕、不育、陽痿選擇炙淫羊藿，治療腎陽虛風(fēng)濕的腰腿痛則選用生淫羊藿;再者，實(shí)熱便秘選用大黃，目赤咽腫使用酒大黃，活血化瘀則選擇熟大黃，對(duì)于食積痞滿及產(chǎn)后瘀停應(yīng)選擇醋大黃等。

在中藥個(gè)體化用藥時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行“三部曲”:(1)因證選方;(2)因證選藥;(3)因證選炮制品，只有將三者有機(jī)結(jié)合起來，才有可能實(shí)現(xiàn)中藥的個(gè)體化用藥。

2 中藥TDM

在醫(yī)學(xué)發(fā)展欠缺的仲景時(shí)代，醫(yī)藥的分工尚不明確，故醫(yī)圣張仲景既是一位名醫(yī)，又是一位杰出的藥學(xué)和護(hù)理工作者。《傷寒論》是集醫(yī)、藥、護(hù)為一體的典范，成為后世從事中醫(yī)、中藥、中醫(yī)護(hù)理的必讀之物，也為臨床藥師提供一定思路。同時(shí)，現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)研究取得的可喜成果，為我們開展中藥TDM提供了更多的手段。

2.1 TDM范圍的確定

中醫(yī)認(rèn)為人體以陰陽為根本，調(diào)整陰陽平衡是中醫(yī)臨床治療的根本目的所在，然而藥物毒性、副作用(或稱為偏性過大)對(duì)人體的直接作用往往導(dǎo)致陰陽平衡的失調(diào)。故為保證臨床用藥的安全有效，《傷寒論》中著重指出對(duì)易失陰亡陽的虛證、重證、危證、急證以及毒、劇、峻方藥的臨床應(yīng)用需進(jìn)行治療監(jiān)護(hù)，如太陽中風(fēng)證(虛證)、霍亂證(危重證)、陽明腑實(shí)證(急證)等證，以及麻黃湯、大承氣湯(峻劑)等方藥。

2.2 開展TDM的方法

2.2.1 中醫(yī)臨床證法:此法在《傷寒論》中有較多記載，首先根據(jù)六經(jīng)辨證對(duì)疾病轉(zhuǎn)變進(jìn)行預(yù)測(cè)，在此基礎(chǔ)上，對(duì)虛證、重證、危證、急證患者以及使用毒、劇、峻方藥后的臨床表現(xiàn)進(jìn)行在線觀察、監(jiān)護(hù)。如《傷寒論》中提到，服用桂枝湯時(shí)，要“溫服一升，同時(shí)服熱粥一升余”，并加蓋棉被以助發(fā)汗，一旦汗出，立即停服，“不必盡劑”，如汗不出如前法繼續(xù)用之等。

2.2.2 血藥濃度法:藥物吸收入血后才能產(chǎn)生藥理或毒理作用，而不同患者對(duì)同一藥物的反應(yīng)不同，因此，測(cè)定患者血液中藥物的濃度，對(duì)于評(píng)價(jià)藥物療效、診斷藥物過量中毒等具有重要的意義。但是，此法僅能應(yīng)用于藥效、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)明確的中藥臨床監(jiān)測(cè)，由于目前對(duì)多數(shù)中藥的有效化學(xué)成分缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，此法的使用范圍有限。

2.2.3 生命體征及生化指標(biāo)法:中藥臨床應(yīng)用大多為復(fù)方，而每味中藥又有幾十種到上百種成分，因此，一個(gè)由幾味、十幾味，甚至幾十味中藥組成的復(fù)方制劑，其化學(xué)成分就更復(fù)雜，這給中藥復(fù)方制劑的化學(xué)成分測(cè)定帶來很大困難。同時(shí)，中醫(yī)臨床用藥又有隨證加減的特點(diǎn)，隨證變化的處方組成更不能測(cè)定其有限的化學(xué)成分。然而，當(dāng)藥物對(duì)人體發(fā)揮治療作用時(shí)，往往會(huì)對(duì)機(jī)體的生命體征及生化指標(biāo)產(chǎn)生一定的影響，如用藥后脈搏、呼吸、血壓等生命體征，以及肝腎功能、心肌酶、血細(xì)胞、血糖、血脂、電解質(zhì)等，可將這些常規(guī)生化指標(biāo)作為臨床用藥后的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以達(dá)到臨床治療安全、有效的目的。如監(jiān)測(cè)患者腎功能變化，有助于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)關(guān)木通中毒致急性馬兜鈴酸腎?。?］。

2.2.4 基因蛋白組學(xué)指標(biāo)法:從整體上來講，基因結(jié)構(gòu)與表達(dá)的改變是疾病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，而基因改變往往導(dǎo)致蛋白質(zhì)的質(zhì)與量發(fā)生變化，故蛋白組學(xué)已經(jīng)作為臨床疾病診斷、預(yù)測(cè)及藥物臨床療效評(píng)價(jià)(藥理、藥效及毒性)的重要工具［6，7］。同時(shí)，中藥歸經(jīng)理論實(shí)質(zhì)的研究、中醫(yī)證候研究也獲得了可喜成果［8，9］。這些都為我們根據(jù)用藥前后基因蛋白組學(xué)的變化實(shí)現(xiàn)TDM提供了可靠的保障。

2.2.5 代謝組學(xué)/血液小分子物質(zhì)變化指標(biāo)法:中醫(yī)藥治療中“證”一直處于動(dòng)態(tài)變化中，而治療前后“證”的變化主要體現(xiàn)在代謝組學(xué)/血液小分子物質(zhì)變化指標(biāo)。如原發(fā)性高血壓病患者中的陰虛陽亢證、肝火亢盛證和痰濕壅盛證，應(yīng)用氣相色譜-飛行時(shí)間-質(zhì)譜(GC-TOF/MS)法測(cè)定陰虛陽亢證患者與健康人、其他證型患者的血清內(nèi)小分子不同，治療后也會(huì)表現(xiàn)出不同的譜列［10］。

3 討論

3.1 中藥TDM開展現(xiàn)狀及難點(diǎn)

目前，與西藥的TDM相比，中藥TDM相對(duì)滯后，還處于探索階段［11］。筆者認(rèn)為其原因在于:(1)對(duì)中藥安全性認(rèn)識(shí)不足，“中藥無毒”的錯(cuò)誤思想使人們忽視了開展中藥TDM的重要性;(2)中藥的成分相對(duì)復(fù)雜，多數(shù)中藥的藥效或毒性基礎(chǔ)尚未完全明確，作用靶標(biāo)也不完全清楚，從而影響了監(jiān)測(cè)方法中有效成分或指標(biāo)的確定;(3)缺乏適當(dāng)?shù)南冗M(jìn)的分析儀器及技術(shù)，無法滿足體內(nèi)微量藥物或生化指標(biāo)分析的需要;(4)沒有建立有效的監(jiān)測(cè)方法。以上原因，都嚴(yán)重制約了中藥TDM的發(fā)展。

中藥TDM的相關(guān)理論和方法尚不健全，以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，對(duì)中藥進(jìn)行系統(tǒng)性研究，再結(jié)合中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，借鑒西醫(yī)臨床藥學(xué)理論，最終尋找到合理、可靠的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，將是開展中藥TDM工作的難點(diǎn)與重點(diǎn)。

3.2 今后深入研究的方向

本文對(duì)中藥個(gè)體化用藥及TDM進(jìn)行了初步探討，旨在為相關(guān)研究的開展提供一定的參考依據(jù)。盡管祖國醫(yī)學(xué)以及相關(guān)領(lǐng)域已取得的豐碩成果為此項(xiàng)系統(tǒng)研究提供了大量可借鑒之處，但在中藥個(gè)體化用藥及TDM成為一個(gè)常規(guī)項(xiàng)目之前，仍然需要進(jìn)一步、深入地進(jìn)行大量研究工作。中藥個(gè)體化用藥及TDM項(xiàng)目的開展，將有利于提高中藥的臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，使中醫(yī)藥能夠更好地為人類健康服務(wù)。

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