孕甾烯醇酮吡咯化合物的制備

劉煥梅，李立軍，孫曉然，韓美慧

（1.河北聯(lián)合大學(xué)輕工學(xué)院，河北 唐山 063000；2.河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北 保定 071002；3.河北聯(lián)合大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063000；4.湘南學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，湖南 郴州 423000）

吡咯衍生物是一種重要天然產(chǎn)物，廣泛存在于動(dòng)植物和微生物代謝產(chǎn)物中，具有良好生物活性，是精細(xì)化工產(chǎn)品重要中間體，在醫(yī)藥、印染、感光及高分子材料等領(lǐng)域用途廣泛。同時(shí)吡咯衍生物也是許多重要有機(jī)分子、天然產(chǎn)物及藥物中間體的重要原料或中間體［1］。在醫(yī)藥和香精香料行業(yè)有廣泛的應(yīng)用，如吡咯可以合成止痛，抗炎，降壓等藥物［2］。

吡咯環(huán)化合物有多種合成方法，典型的新Paul-Kaorr合成法是用蒙脫土作催化劑，容易生成2，5-二取代吡咯［3-4］。這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但需用昂貴的鉑系催化劑或起始原料稀少［8］。而具有更多優(yōu)勢(shì)的由乙炔和酮肟合成吡咯環(huán)的Trofimov Reaction［5-7］法現(xiàn)已 發(fā)展為 一鍋法［8］，且 在相應(yīng)堿強(qiáng)度、反應(yīng)條件，反應(yīng)容器等方面均有不同程度的改進(jìn)［9］。

筆者研究了由孕甾烯醇酮作為原料，經(jīng)由Trofimov Reaction一鍋法合成化合物孕甾烯醇酮吡咯（Ⅰ）和N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯（Ⅱ）的工藝條件，并測(cè)定了產(chǎn)物的IR 及1H NMR。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT4B型 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，天津天光光學(xué)儀器有限公司；Unity400 核磁共振儀，美國(guó)Varian公司，CDCl3作溶劑，TMS 作內(nèi)標(biāo)，室溫；FT IR-10300E傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)Mattson公司，KBr壓片。

鹽酸羥胺、乙炔、碳酸氫鈉、氫氧化鉀，上海試劑一廠；二甲亞砜、乙醚、乙酸乙酯、石油醚，分析純，上海試劑二廠；孕甾烯醇酮，ACROS ORGANICS公司；柱層層析硅膠，200～300目，青島海洋化工廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

將5mmol（349mg）NH2OH·HCl，10mL DMSO 加入到50mL二頸瓶中，在室溫?cái)嚢柘录尤?mmol（421 mg）NaHCO3和5 mmol（1 582 mg）孕甾烯醇酮，有大量的CO2釋放出，溶液無(wú)色，且有大量白色粉末狀固體懸浮于溶液中，此混合物在室溫下反應(yīng)3.5h，然后加熱至100℃，攪拌，常壓下通入乙炔0.5h，加入7.5mmolKOH·0.5H2O，繼續(xù)在100℃攪拌，以大約15 cm3／min的速率通入乙炔，反應(yīng)6h。待混合物冷卻后，用水稀釋至35mL，底部有較多難溶的紅棕色塊狀物質(zhì)，然后多次用5mL 乙醚萃取，分液時(shí)有較多難溶的紅棕色塊狀物質(zhì)，中間有果凍狀（顏色似泥）物質(zhì)。合并乙醚萃取液，用5 mL 的蒸餾水多次洗滌至水層為無(wú)色透明液體。果凍狀物可加入K2CO3，用玻璃棒攪拌除去。黏附在玻璃棒上為灰白色固體物。最后乙醚萃取液用K2CO3干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去乙醚。

粗產(chǎn)物用200～300目硅膠進(jìn)行柱層析分離，首先用己烷洗出的是N-乙烯基孕甾烯醇酮吡咯（Ⅱ），553mg，產(chǎn)率30.3%；后用V（己烷）∶V（乙醚）＝3∶1的洗液洗出孕甾烯醇酮吡咯（Ⅰ），711 mg，產(chǎn)率41.9%。產(chǎn)物用1H NMR 分析［8，10］。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物分析

產(chǎn)物的IR，1H NMR 的測(cè)定數(shù)據(jù)見表1。

表1 產(chǎn)物的IR 和1H NMR

2.2 反應(yīng)溫度的影響

溫度對(duì)各種酮的產(chǎn)率有影響，尤其是雜芳酮需要較高的溫度［8］。

在加入7.5 mmol KOH（421 mg），10 mL DMSO，保持15cm3／min的速率通入乙炔，第一步肟化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)3.5h，考察第二步環(huán)化反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

表2 溫度對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表2可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，兩種產(chǎn)物的產(chǎn)率與溫度的上升呈正相關(guān)，溫度低于115℃時(shí)，隨溫度的升高而產(chǎn)率升高，溫度高于115℃以后，兩種產(chǎn)物產(chǎn)率上升甚微，為節(jié)省能耗，制備化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳溫度宜選115℃。

2.3 催化劑用量的影響

在固定溶劑DMSO 為10 mL 的情況下，改變催化劑NaHCO3的用量，考察NaHCO3對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。

表3 催化劑用量對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表3 可見，催化劑的活性隨NaHCO3加入量而增加，當(dāng)達(dá)到425mg時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大，因而制備化合物Ⅰ和Ⅱ的最佳催化劑用量為每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3。

2.4 反應(yīng)時(shí)間的影響

在2.3 所述條 件下，加入7.5 mmol KOH（425mg），10mL DMSO，保持15cm3／min的速率通入乙炔，肟化反應(yīng)在常壓，室溫下反應(yīng)3.5 h；第二步環(huán)化反應(yīng)在常壓，115℃的條件下進(jìn)行，環(huán)化反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響見表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

由表4可看出：隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)率逐漸變大，但在6h之后有所下降，因此環(huán)化反應(yīng)時(shí)間在6h為宜。

3 結(jié)論

采用孕甾烯醇酮為原料，常溫，常壓下制備肟，酮與較弱的堿 NaHCO3及鹽酸羥胺（NH2OH·HCl）作用放出CO2，生成的肟無(wú)需分離，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)：在KOH-DMSO 體系中酮肟與乙炔繼續(xù)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)酮-吡咯的一鍋法直接轉(zhuǎn)化；在常壓下通入C2H2，對(duì)設(shè)備耐壓要求降低，第二步反應(yīng)是中間體肟與乙炔的加成，該反應(yīng)沒(méi)有副產(chǎn)物生成，所有的原子均被利用。采用可在常壓下使用的玻璃材質(zhì)儀器反應(yīng)設(shè)備，反應(yīng)條件適合普通實(shí)驗(yàn)室及工廠操作。

確定的最佳合成條件為：化合物Ⅰ的最佳反應(yīng)條件為：常壓，115℃，產(chǎn)率為41.9%；化合物Ⅱ的最佳反應(yīng)條件為：常壓，115℃，產(chǎn)率為30.3%。環(huán)化反應(yīng)時(shí)間均以6h，催化劑均以每10 mL DMSO 加入425mg NaHCO3為宜。

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