Toll樣受體2的研究進(jìn)展

赫天一，王 澤，陸宇燕，劉宏鑫

（沈陽師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，沈陽 110034）

0 引 言

Toll樣受體家族（Toll like receptors，TLRs）是先天性免疫系統(tǒng)中一個(gè)經(jīng)典的膜受體家族，在生命系統(tǒng)的進(jìn)化演繹過程中，其結(jié)構(gòu)、功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制都極其古老和保守。1980年Nüsslein－Volhard等發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因的突變可導(dǎo)致黑腹果蠅胚胎的背腹發(fā)育發(fā)生變化，該基因還可介導(dǎo)果蠅對(duì)真菌和革蘭氏陽性細(xì)菌的免疫感染反應(yīng)，并首次有了“Toll”這一概念［1］；對(duì)于此類不具備獲得性免疫的昆蟲動(dòng)物，Toll蛋白充當(dāng)了先天性免疫應(yīng)答中抗菌多肽的角色［2］。1994年Oshiumi等人首次證實(shí)人類也存在TLRs［3］，時(shí)至今日我們已經(jīng)可以確定上至脊椎動(dòng)物下至低等的多孔動(dòng)物，甚至植物當(dāng)中都存在著Toll蛋白的類似蛋白群體，并被統(tǒng)稱為“Toll樣受體家族”。Akihiro等對(duì)包括無頜類七鰓鰻［4］，硬骨魚河豚［5］，雞［6］以及人類和小鼠在內(nèi)的幾種脊椎動(dòng)物的全基因組分析發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物都存在TLRs系統(tǒng)，但生活環(huán)境的差異也導(dǎo)致TLRs出現(xiàn)了種間的差異［7］。各物種的TLRs系統(tǒng)皆通過特異性的識(shí)別不同病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），激活先天性免疫中保守的防御基因，引導(dǎo)獲得性免疫［8］；這種識(shí)別幾乎涵蓋了機(jī)體所能遇到的所有病原體或其產(chǎn)物，賦予了生命先天全面抵抗感染的能力。其中TLR2為家族中識(shí)別最多PAMPs分子的成員，得到廣泛的關(guān)注，目前已經(jīng)成為治療包括敗血病、自身免疫疾病、癌癥等多種疾病的新靶點(diǎn)［9］，具有非常大的研究價(jià)值與應(yīng)用潛質(zhì)。

1 TLR2的分布

1997年Rock等通過對(duì)人類不同組織和癌細(xì)胞株TLRs的cDNAs進(jìn)行放射性標(biāo)記，得到人TLRs基因在染色體上的定位，TLR1，2，3，6，10位于4號(hào)染色體；TLR4位于9號(hào)染色體；TLR5位于1號(hào)染色體；TLR9位于3號(hào)染色體［10］。TLRs分布的細(xì)胞多達(dá)20余種，以TLR2分布的最為廣泛，哺乳動(dòng)物的TLR2主要在肺臟，心臟，大腦和肌肉組織中表達(dá)，TLR1主要表達(dá)在卵巢，肝臟和脾臟，TLR3高表達(dá)于胰腺和胎盤，TLR4主要表達(dá)在胎盤和肺組織，TLR5微量表達(dá)于卵巢和外周血中的單核細(xì)胞［11］。TLR2在機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一線防御中廣泛分布，除T細(xì)胞為TLR2－外，B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等均為TLR2＋，TLR2在脾臟和外周血白細(xì)胞中更是高水平的表達(dá)；近年研究證實(shí)TLR2在樹突細(xì)胞上也有分布及表達(dá)［9］。

2 TLR2蛋白的結(jié)構(gòu)特征

隨著全基因分析技術(shù)的發(fā)展，1988年Hashimoto等人研究發(fā)現(xiàn)果蠅Toll蛋白是一種結(jié)構(gòu)極其保守的Ⅰ型跨膜蛋白，并闡明了其基本結(jié)構(gòu)［12］。Toll樣受體蛋白主要由3個(gè)經(jīng)典部分組成：跨膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū)及胞外區(qū)（見圖1）。TLR2及其家族成員的跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)簡單，是一段富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，橫跨細(xì)胞膜連接TLRs的胞內(nèi)區(qū)與胞外區(qū)。TLRs的胞內(nèi)區(qū)是一段約200個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)域［13］，因與白介素1受體（IL－1R）的胞內(nèi)區(qū)高度同源而被稱為Toll－IL－1受體結(jié)構(gòu)域（Toll－IL－1receptor domain，TIR），在TIR中有23個(gè)氨基酸位置是固定的，即－D－K－YDAF－SYS····GYKLCI－RD－PG···FWKK－，TIR結(jié)構(gòu)域因其高度的保守性而成為家族的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)特征。同時(shí)TIR也是TLRs與其下游蛋白激酶互作的關(guān)鍵區(qū)域，TLRs結(jié)合配體后，TIR結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象改變，通過同型蛋白之間的相互作用進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，招募胞漿內(nèi)含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白分子，激活胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［14］。胞外區(qū)是一個(gè)位于蛋白N端的亮氨酸富集區(qū)域（Leucine rich repeats，LRRs），通常由17個(gè)～31個(gè)LRRs組成。主要行使識(shí)別受體或與其他輔助受體形成受體復(fù)合物的功能，該區(qū)域的差異性決定了各個(gè)TLR分子配體的特異性和專屬性。同時(shí)在進(jìn)化過程中，胞外結(jié)構(gòu)域迫于選擇的壓力，演化速度快，穩(wěn)定性也極其不佳。Hibino等根據(jù)胞外LRRs結(jié)構(gòu)的不同將TLR家族分為兩類，脊椎動(dòng)物類型（V－type）V 型和原生動(dòng)物類（P－type）P型［15］；P型的TLRs是細(xì)胞活素的識(shí)別受體，同時(shí)參與胚胎早期發(fā)育和機(jī)體的免疫應(yīng)答；而脊椎動(dòng)物的TLRs都為V型，作為PAMPs的識(shí)別受體而存在［16］。頭索動(dòng)物文昌魚具有一個(gè)擴(kuò)展的TLR家族，包括至少36個(gè)V型TLRs，12個(gè)P型TLRs和40個(gè)TIR包含受體，而棘皮動(dòng)物海膽有211個(gè)V型TLRs和12個(gè)TIR受體［17］。TLR2主要利用LRRs參與形成PAMPs受體復(fù)合物，形成蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)——相互作用基元［17］。2002年，張林利用HL－60細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)人TLR2胞外結(jié)構(gòu)域由19個(gè)LRR重復(fù)序列組成，構(gòu)成多種細(xì)胞表面分子的天線，空間排布方式與核糖核酸酶抑制因子RI的結(jié)構(gòu)類似；表現(xiàn)為由氮、α碳及羰基原子構(gòu)成的彩條樣結(jié)構(gòu)，其中負(fù)靜電勢明顯集中的“粘性”區(qū)域可能參與TLR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中胞外結(jié)構(gòu)域與輔助受體之間的特異性結(jié)合［18］。

圖1 人類TLRs和TLR2結(jié)構(gòu)模式圖

3 TLR2識(shí)別的配體

TLR家族主要識(shí)別病原微生物固有的保守成分——PAMPs，一類是以糖類和脂類為主的細(xì)菌胞壁成分，其中最為常見并具有代表性的是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁成分脂多糖（1iposachride），革蘭氏陽性菌胞壁成分肽聚糖（proteoglycan），分枝桿菌糖脂（glicolipid）和酵母菌胞壁成分甘露糖（mannose）；另一類是病毒產(chǎn)物及細(xì)菌胞核成分，如非甲基化寡核苷酸CpGDNA、單鏈RNA、雙鏈RNA［19］。TLR2具有廣泛的從病毒到寄生生物的識(shí)別譜，可識(shí)別革蘭氏陽性菌的肽聚糖和脂磷壁酸，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的脂蛋白和脂肽聚糖，革蘭氏陰性菌、螺旋菌和支原體細(xì)胞膜的脂蛋白和脂肽，霉菌的細(xì)胞壁成分，真菌的酵母聚糖，某些寄生生物，原生動(dòng)物細(xì)胞膜的糖脂及病毒等。大部分配體能直接與TLR2結(jié)合誘導(dǎo)免疫應(yīng)答［20］。但TLR2對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的識(shí)別則需要TLR1和TLR6的參與，協(xié)助識(shí)別?；闹模?1］。最新的研究顯示，TLR2還可以識(shí)別非病原微生物配體，如產(chǎn)生于組織損傷的內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（danger associated molecular patterns，DAMPs）［22］和其他發(fā)炎組織的產(chǎn)物如 HMGB1，熱休克蛋白等［23］。

4 TLR2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

TLRs是先天性免疫應(yīng)答的傳感器，它可以通過識(shí)別PAMPs或DAMPs，致下游目的基因的活化，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的發(fā)生。此過程中涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大致有兩種類型，一類是髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）非依賴型［24］，以TLR3為代表。另一類是 MYD88依賴型，包括TLR2在內(nèi)的其他TLR家族成員皆為此類型。MYD88是TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的關(guān)鍵性分子，是從海綿動(dòng)物到脊椎動(dòng)物保留的唯一一個(gè)TIR適配器［16］，當(dāng)MYD88與激活的TIR胞質(zhì)區(qū)形成蛋白質(zhì)復(fù)合體以后，觸發(fā)下游激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［24］。TLR2與配體結(jié)合后可以通過兩種不同的信號(hào)途徑傳遞胞外訊息：NF－ΚB轉(zhuǎn)錄依賴途徑和NF－ΚB轉(zhuǎn)錄非依賴途徑。哺乳動(dòng)物的TLRs和果蠅的Toll蛋白共用Rel／NF－ΚB轉(zhuǎn)錄依賴途徑中的信號(hào)分子［25］，此過程可表述為：MYD88和 MAL結(jié)合誘導(dǎo)IΚBαkinase激酶的活化，TAK1進(jìn)一步激活NIK，NIK再激活I(lǐng)KKα／β，有活性的IKKα／β與IΚB結(jié)合，使IΚB磷酸化，釋放IΚB所攜帶的NF－ΚB兩個(gè)亞基p50和p65，指導(dǎo)目的基因轉(zhuǎn)錄和炎性介質(zhì)的釋放。而在NFΚB轉(zhuǎn)錄非依賴途徑中具有活性的TAK1激活MKK3／6，進(jìn)而激活p38MAPK，再激活NF－ΚB，使其釋放p50和p65進(jìn)入細(xì)胞核，指導(dǎo)目的基因轉(zhuǎn)錄和使細(xì)胞釋放炎性因子［23］。事實(shí)上，含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白分子的不同決定了TLR家族介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的不同。Takeda等最近發(fā)現(xiàn)TLR2具有一個(gè)獨(dú)立且特殊的信號(hào)系統(tǒng)，即另一個(gè)適配器分子TIRAP／MAL，通過MYD88和Mal的協(xié)同作用夠促成下游信號(hào)通路的活化［26－27］。TIR接頭蛋白在某種程度上決定了TLR家族成員選擇信號(hào)活化、確認(rèn)細(xì)胞應(yīng)答和目標(biāo)基因的活性的依據(jù)，也為預(yù)防和治療TLRs介導(dǎo)的疾病提供了全新的審視視角。

5 TLR2的生物學(xué)功能

TLR2最突出的生物學(xué)功能就是直接或間接的促進(jìn)炎癥因子的合成與釋放，具有顯著的抗菌抗病毒作用。TLR2參與的抗病毒應(yīng)答主要表現(xiàn)為宿主在受到鼠巨細(xì)胞病毒刺激后誘發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生IFN－β等細(xì)胞因子［28］，TLR2敲除小鼠NK細(xì)胞的活性受損，易感染鼠巨細(xì)胞病毒［29］；重組腺病毒AdTLR2和AdTLR4能有效抑制LPS導(dǎo)致的炎性細(xì)胞的活化，從而減少細(xì)胞因子如TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－10和IL－13的釋放［30］。通過建立豬肺炎支原體感染模型證明肺炎支原體可能通過TLR2信號(hào)傳導(dǎo)通道啟動(dòng)先天性免疫系統(tǒng)并誘發(fā)炎癥反應(yīng)［31］。Ju等利用弓形蟲速殖子侵染人胚胎期腸上皮細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)TLR2雖然可以識(shí)別并誘導(dǎo)IL－8和其他化學(xué)增活素的產(chǎn)生，但缺少TLR2并不能增加寄生物對(duì)宿主造成的影響或降低TH1的應(yīng)答，暗示了TLR2在寄生蟲早期感染中的多余角色［32］。另外革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁成分是目前畜牧業(yè)粉塵中大量存在的濃聚物，是誘導(dǎo)氣道炎發(fā)病的主要因素，Poole等發(fā)現(xiàn)TLR2激動(dòng)劑預(yù)先刺激的WT小鼠可對(duì)豬舍有機(jī)粉塵提取物引起的應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，對(duì)大型養(yǎng)殖動(dòng)物的氣道炎預(yù)防與治療具有重要實(shí)踐意義［33］。

此外，TLRs在不同的腫瘤，腫瘤的不同發(fā)展階段顯示出了差異性的生物學(xué)作用，張建軍等發(fā)現(xiàn)TLR2信號(hào)通路可能促進(jìn)了胰腺癌的惡性發(fā)展［34－35］；羅冰等研究認(rèn)為小鼠腫瘤細(xì)胞表達(dá)的TLR2介導(dǎo)了PGN對(duì)腫瘤生長的抑制作用［36－37］，說明TLR2的表達(dá)是腫瘤生長的必須條件；王凡等進(jìn)一步驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，并證實(shí)小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高表達(dá)的TLR2能有效促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移［38］；Kim等也證實(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的多功能蛋白聚糖–TLR2–TNF信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控或許能夠有效的預(yù)防和減少腫瘤的轉(zhuǎn)移［39］。郭云蔚等研究顯示TLR2和TLR4信號(hào)途徑的激活有助于抗腫瘤免疫的啟動(dòng)，因此通過降低TLR2信號(hào)途徑的抑制，有望獲得對(duì)肝癌免疫逃逸的有效監(jiān)視［40－41］；由此可見TLR2不僅參與了不同癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程，更為癌癥的免疫治療提供了重要的切入點(diǎn)。

6 展 望

對(duì)于缺乏獲得性免疫的果蠅來說，Toll基因參與的先天性免疫無疑為其提供了生命的保障，在漫長的進(jìn)化過程中TLR家族逐漸成為激活先天性免疫，連接先天性免疫與獲得性免疫的重要橋梁。隨著對(duì)TLR2的配體識(shí)別，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其生物學(xué)功能等方面更多的認(rèn)識(shí)TLR2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)化及其在臨床疾病等應(yīng)用領(lǐng)域的開發(fā)成為該研究領(lǐng)域的核心，也必將在日后的研究當(dāng)中得到全面的解答。

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