嗜酸乳桿菌聯(lián)合四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的補(bǔ)救治療

劉響宇 戴建軍 平 珣 錢建清 王衛(wèi)軍 徐曉丹

蘇州大學(xué)附屬常熟市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科(215500)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)系革蘭陰性、微需氧細(xì)菌，主要定植于胃黏膜，可引起慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病，根除Hp是防治此類疾病的重要措施［1］。隨著多種抗菌藥物在根除Hp治療中的廣泛應(yīng)用，Hp耐藥率不斷上升，根除率逐年下降。嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidopilus，LA)是人體正常菌群的重要成員，廣泛定植于胃腸道。王錦鴻等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，LA上清液對(duì)Hp具有抑制作用，提示應(yīng)用LA進(jìn)行微生態(tài)治療可成為抑制Hp感染的新途徑。本研究通過對(duì)三聯(lián)療法根除Hp失敗的患者給予LA聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+克拉霉素+替硝唑四聯(lián)療法，旨在評(píng)估LA聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì)根除Hp補(bǔ)救治療的有效性和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2002年3月～2008年3月于蘇州大學(xué)附屬常熟市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診診斷為消化性潰瘍或慢性胃炎伴胃黏膜萎縮、糜爛并接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)7 d療法根除Hp失敗的患者。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～75歲;②無心、肺、肝、腎疾病，無糖尿病史，無消化道以及其他系統(tǒng)腫瘤;③治療前3個(gè)月未服用過抗菌藥物，治療前兩周未服用過質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑;④非妊娠、哺乳期;⑤無對(duì)試驗(yàn)方案中的任何一種藥物過敏。本研究方案經(jīng)蘇州大學(xué)附屬常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，入選患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

入選患者隨機(jī)進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組前7 d口服埃索美拉唑(阿斯利康制藥有限公司)20 mg bid+復(fù)方鋁酸鉍(遼寧奧達(dá)制藥有限公司)1.3 g tid+克拉霉素(四川旺林堂藥業(yè)有限公司)250 mg bid+替硝唑(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司)1.0 g bid+復(fù)方嗜酸乳桿菌片(通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)1.0 g tid，后3個(gè)月口服復(fù)方嗜酸乳桿菌片1.0 g tid。對(duì)照組前7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+復(fù)方鋁酸鉍1.3 g tid+克拉霉素250 mg bid+替硝唑1.0 g bid+維生素C片［阿特維斯(佛山)制藥有限公司］0.1 g tid，后3個(gè)月口服維生素C片0.1 g tid。

三、療效評(píng)價(jià)

治療期間對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩組患者在治療結(jié)束后4周行14C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果陰性判斷為根除成功，陽性為根除失敗。試驗(yàn)結(jié)果陰性的患者在治療結(jié)束后第3、6、9、12個(gè)月復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果陽性者判斷為復(fù)發(fā)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共計(jì)584例患者入選，實(shí)驗(yàn)組276例，其中男178例，女98例，平均年齡(56.3±7.9)歲;對(duì)照組308例，其中男201例，女107例，平均年齡(55.4±9.3)歲。兩組患者的性別、年齡相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、治療效果

實(shí)驗(yàn)組276例患者中，17例未能完成試驗(yàn)方案，其中8例因不良反應(yīng)，2例藥物過敏，4例無明確原因退出，3例失訪，實(shí)際完成方案者259例;對(duì)照組308例患者中，41例未能完成試驗(yàn)方案，其中29例因不良反應(yīng)，1例藥物過敏，3例無明確原因退出，8例失訪，實(shí)際完成方案者267例。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別有234例和189例患者成功根除Hp，兩組ITT根除率分別為84.8%和61.4%，PP根除率分別為90.3%和70.8%，實(shí)驗(yàn)組ITT和PP根除率均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。

三、不良反應(yīng)

本組患者的不良反應(yīng)主要包括腹瀉、便秘、腹部不適、惡心、納差等。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別有29例和70例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為10.5%和22.7%，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低(P＜0.05)。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

四、隨訪

兩組患者治療結(jié)束后第3、6、9、12個(gè)月復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)以及試驗(yàn)結(jié)果陽性例數(shù)見表1。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Hp累積陰性率分別為 98.8% ±0.8%和96.7% ±1.5%，實(shí)驗(yàn)組Hp累積陰性率較對(duì)照組顯著升高(P＜0.05)(見圖1)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Hp復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.007% ±0.001%和0.501% ±0.013%，實(shí)驗(yàn)組Hp復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組顯著降低(P ＜0.05)(見圖2)。

表1 兩組各時(shí)間段內(nèi)Hp復(fù)發(fā)率%(復(fù)發(fā)人數(shù)/復(fù)查人數(shù)，n/N)

圖1 兩組患者Hp累積陰性率

圖2 兩組患者Hp復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

討 論

Hp感染人群在我國分布廣泛，人群血清學(xué)檢測(cè)Hp感染率為58.07%，總體水平高于發(fā)達(dá)國家［3］。Hp感染與消化性潰瘍、慢性胃炎等消化道疾病，尤其與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，國際癌癥研究中心于1994年將 Hp列為Ⅰ類致癌因子［4］。LA活菌制劑目前已廣泛用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腸道功能紊亂性疾病。國內(nèi)外多項(xiàng)研究［2，5］表明，LA對(duì)Hp生長(zhǎng)繁殖具有抑制作用，并可減弱Hp對(duì)胃黏膜的黏附能力。LA抑制Hp的機(jī)制可能為:①分泌乳酸等抑菌物質(zhì)抑制Hp生長(zhǎng)繁殖;②黏附、定植于胃腸黏膜形成生物屏障;③營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、促進(jìn)宿主免疫功能［2］。本研究通過隨機(jī)、對(duì)照研究評(píng)價(jià)LA聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì)根除Hp補(bǔ)救治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組ITT和PP根除率均顯著高于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組顯著下降。與Zou等［6］的Meta分析結(jié)果比較，本研究中兩組患者的Hp根除率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，此可能與納入研究對(duì)象的種族和耐受性差異有關(guān)。

Hp復(fù)發(fā)原因包括原菌株未被徹底殺滅而再燃和新菌株重感染。研究顯示，Hp根除治療后的早期復(fù)發(fā)多為再燃，后期復(fù)發(fā)多為重感染［7］。Hp存在螺旋野生形和球形變異形兩種形態(tài)，在抑酸劑、抗菌藥物等不利于Hp生長(zhǎng)繁殖的環(huán)境中，螺旋形Hp可轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蜨p。球形Hp在胃中潛伏是Hp感染復(fù)發(fā)的重要原因之一［8］。吳小茜等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，LA可有效阻斷抗菌藥物誘發(fā)的球形Hp定植于胃黏膜。本研究對(duì)Hp根除成功的患者進(jìn)行為期1年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者根除后Hp累積陰性率較對(duì)照組顯著升高，Hp復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組顯著降低，提示LA可提高Hp補(bǔ)救治療的療效以及控制短期復(fù)發(fā)。

綜上所述，LA聯(lián)合四聯(lián)療法在根除Hp、減輕抗菌藥物不良反應(yīng)以及控制短期復(fù)發(fā)方面具備良好的療效。對(duì)于一線方案根除Hp失敗的患者，補(bǔ)救治療加用LA可進(jìn)一步提高Hp根除率。

1 Zullo A，De Francesco V，Manes G，et al.Second-line and rescue therapiesforHelicobacterpylorieradication in clinical practice［J］.J Gastrointestin Liver Dis，2010，19(2):131-134.

2 王錦鴻，王江濱，李巖，等.人嗜酸乳桿菌拮抗幽門螺桿菌及其對(duì)模擬胃腸道環(huán)境抗性的體外研究［J］.中華微生物和免疫學(xué)雜志，2007，27(7):633.

3 王凱娟，王潤(rùn)田.中國幽門螺桿菌感染流行病學(xué)Meta分析［J］.中華流行病學(xué)雜志，2003，6(6):443-446.

4 姚永莉，張萬岱.幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系［J］.世界華人消化雜志，2001，9(9):1045-1049.

5 Coconnier MH，Liévin V，Bernet-Camard MF，et al.Antibacterial effect of the adhering human Lactobacillus acidophilus strain LB［J］.Antimicrob Agents Chemother，1997，41(5):1046-1052.

6 Zou J，Dong J，Yu X.Meta-analysis:Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication［J］.Helicobacter，2009，14(5):97-107.

7 王春江，陳科全，劉思德.幽門螺桿菌根除后再感染情況5年隨訪調(diào)查［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2009，3(2):19-21.

8 Axon AT，Moayyedi P.Eradication of Helicobacter pylori:omeprazole in combination with antibiotics［J］.Scand J Gastroenterol Suppl，1996，215:82-89.

9 吳小茜，余菲菲，李能，等.嗜酸乳桿菌對(duì)螺旋形和球形幽門螺桿菌黏附拮抗作用的研究［J］.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，43(5):369-372.