急性胰腺炎中的損傷相關(guān)分子模式

羅雙靈 孫維佳

·綜述與講座·

急性胰腺炎中的損傷相關(guān)分子模式

羅雙靈 孫維佳

急性胰腺炎 (acute pancreatitis, AP)是多種病因引起胰酶激活，以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征， 伴或不伴有其他器官功能改變的疾病[1]。其初始階段的局部炎癥反應(yīng)已被證實(shí)了是由胰腺腺泡細(xì)胞的損傷及壞死介導(dǎo)的[2]。細(xì)胞損傷后釋放的物質(zhì)被稱為損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular pattern, DAMPs)。近年來越來越多的證據(jù)證明壞死的胰腺腺泡細(xì)胞釋放的DAMPs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是決定胰腺損傷及疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素[3]。本文就急性胰腺炎中的DAMPs作一綜述。

一、DAMPs及受體

機(jī)體免疫系統(tǒng)分為固有免疫系統(tǒng)及獲得性免疫系統(tǒng)。獲得性免疫是由機(jī)體后天形成，通過B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞高度特異性識(shí)別病原體表面分子來清除病原體。固有免疫由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等通過細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體(pattern-recognition receptor， PRRs)識(shí)別一些病原體共有的結(jié)構(gòu)域，即病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)來實(shí)施對(duì)病原體的清除[4]。近年來已經(jīng)證實(shí)了免疫細(xì)胞表面的PRRs也可以被自身分子模式所激活，這些自身分子模式一般存在于細(xì)胞內(nèi)，在健康機(jī)體中不會(huì)引起免疫反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、炎癥等應(yīng)激狀況影響時(shí)，這些自身分子模式會(huì)由損傷的細(xì)胞釋放至血液中激活相應(yīng)的PRRs而引起相應(yīng)的炎癥反應(yīng)，因此這些自身分子被稱為損傷相關(guān)分子模式[5]。目前已知的DAMPs有高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)、熱休克蛋白(heat-shock proteins, HSPs)、透明質(zhì)酸、S100蛋白、C3a、C4a、基因組DNA、RNA、尿酸、硫酸肝素及ATP等[6]。與這些DAMPs相對(duì)應(yīng)的受體有Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、P2X7受體、Nod樣受體(Nod-like receptors, NLRs)等[7-9]。DAMPs與受體結(jié)合后可激活MAPKs、NF-κB及PI3K/AKT等信號(hào)通路，從而可引起炎癥反應(yīng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。目前發(fā)現(xiàn)在敗血癥、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病及癌癥中都存在外周血DAMPs水平的升高[10]。

在炎癥反應(yīng)過程中， DAMPs與相應(yīng)的PRRs結(jié)合后引起炎性因子的釋放至少需要激活兩條信號(hào)通路。通路1是HGMB1、HSPs、S100及基因組DNA等DAMPs通過細(xì)胞膜或內(nèi)膜上的TLR4、TLR9、RAGE及TREM1受體誘發(fā)前炎性因子如前白介素1β(IL-1β)、前白介素18(IL-18)的產(chǎn)生。通路2是由ATP、尿酸、膽固醇結(jié)晶等DAMPs通過膜上的P2X7受體、Nod樣受體等激活一種稱為NLRP3炎性體(inflammasome)的胞質(zhì)復(fù)合物，這種炎性體由 Nod樣受體蛋白3(Nod-like receptor protein 3, NLRP3)、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC)及caspase-1組成[11]，可以調(diào)節(jié)半胱氨酸激酶1(caspase 1)的蛋白水解成熟，從而將前促炎因子如pro-IL-1β、pro-IL-18轉(zhuǎn)化為成熟的形式[3]。在這兩條信號(hào)通路中，NLRP3炎性體的活化是引起炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，也是產(chǎn)生IL-1β的必要步驟。IL-1β異常增多的一些疾病大都與NLRP3炎性體的過度激活相關(guān)[12]。

二、DAMPs與急性胰腺炎

在AP病程進(jìn)展過程中，炎性因子的過度激活及級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)發(fā)揮了重要作用，炎性反應(yīng)的程度決定了疾病的嚴(yán)重程度及病死率[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)許多DAMPs都參與了AP的炎癥放大過程，且發(fā)揮重要作用[3]。

1．HMGB1：HMGB1是一種重要的DAMP分子，它可以由壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放，也可以由巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞主動(dòng)分泌。HMGB1可刺激單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌IL-1β、TNF-α、IL-6等前炎癥因子，還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞上內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞間黏附分子1(VCAM-1)、E-選擇素的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)和放大炎癥反應(yīng)；還促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，打破生理的凝血和抗凝血平衡，在炎癥反應(yīng)時(shí)的組織缺血壞死、血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用[14]。HGMB1作用的受體較廣泛，如RAGE、TLR4、TREM1等，均可引起炎癥反應(yīng)[10]。Yasuda等[15]報(bào)道，重癥急性胰腺炎(SAP)患者外周血中HMGB1水平明顯高于健康對(duì)照組，且與患者入院時(shí)的嚴(yán)重度評(píng)分(Glasgow評(píng)分及日本嚴(yán)重度評(píng)分)、總膽紅素、LDH及CRP呈正相關(guān)，但與患者性別、病因、胰腺壞死程度、Ranson評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及淀粉酶水平無關(guān)，有器官功能障礙的患者HMGB1水平高于無器官功能障礙的患者，病死組高于存活組，表明HMGB1在SAP病程進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，可作為早期預(yù)測(cè)AP病情進(jìn)展及預(yù)后的重要指標(biāo)。Kocsis等[16]比較了SAP與敗血癥患者外周血HMGB1水平，發(fā)現(xiàn)SAP患者HMGB1水平高于敗血癥患者，在感染性壞死性胰腺炎中表達(dá)水平最高，且與降鈣素原(PCT)水平呈正相關(guān)。但是作者在研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)，作為HMGB1主要受體RAGE的游離成分sRAGE的水平在SAP中與HMGB1呈負(fù)相關(guān)，而在敗血癥中則呈正相關(guān)，其原因不明，推測(cè)可能與減弱炎性循環(huán)中的反饋機(jī)制從而進(jìn)一步加重AP中的炎癥反應(yīng)有關(guān)。在壞死性胰腺炎的動(dòng)物模型中，HMGB1在外周血及受累及的器官(胰腺、肝臟、肺、腎、回腸)中表達(dá)均升高，且與遠(yuǎn)處器官受累程度呈正相關(guān)[17]。Luan等[18]在鼠的SAP模型中發(fā)現(xiàn)HMGB1參與了腸黏膜屏障受損過程，回腸黏膜組織上HMGB1表達(dá)在發(fā)病6 h開始升高，持續(xù)48 h以上，且與腸黏膜炎癥浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)。用丙酮酸乙酯抑制HMGB1的表達(dá)可以明顯降低腸黏膜炎癥的程度。Sawa等[19]也在急性壞死性胰腺炎動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)利用HMGB1的中和抗體可以減輕SAP嚴(yán)重程度及器官損傷，但是會(huì)增加腸道細(xì)菌易位及感染的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究表明HMGB1可能更多地參與了SAP的炎癥放大及后期的器官損傷,早期拮抗或中和HMGB1可能成為減輕SAP嚴(yán)重程度及改善患者病死率的有效治療手段之一。

2．DNA：血液循環(huán)中的DNA在許多疾病中被用來作為無創(chuàng)性的診斷工具之一，如自身免疫性疾病、腫瘤、產(chǎn)前診斷等。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞受損后釋放的雙鏈DNA片段也可以作為一種損傷相關(guān)分子模式，通過免疫激活TLR9而促進(jìn)組織損傷。Oka等[20]在2012年4月份《自然》雜志上報(bào)道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示由于高血壓等原因使心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體受損后，導(dǎo)致無用的線粒體DNA蓄積，這會(huì)引發(fā)“過度”的免疫反應(yīng)，受損的線粒體DNA蓄積后，蛋白質(zhì)“TLR9”會(huì)發(fā)揮作用，激活免疫反應(yīng)，引發(fā)心肌炎癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心力衰竭。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，即使能分解線粒體DNA的酶無法發(fā)揮作用，只要投放能遏制“TLR9”的物質(zhì)，那么小鼠即使出現(xiàn)高血壓等情況，也不會(huì)出現(xiàn)心肌炎引發(fā)的心力衰竭。另一項(xiàng)發(fā)表在Shock雜志上的研究表明，創(chuàng)傷性休克鼠血液中釋放的大量線粒體DNA激活Toll樣受體9，引起細(xì)胞因子釋放，可能是創(chuàng)傷引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的反應(yīng)機(jī)制之一[21]。Walker等[22]也證實(shí)，給小鼠注射脂質(zhì)體/DNA可通過激活Toll樣受體9而誘發(fā)SIRS。以上研究都表明損傷后所釋放的DNA可引起炎癥反應(yīng)。Kocsis等[16]在SAP患者血清中發(fā)現(xiàn)DNA水平明顯升高，且與患者CT評(píng)分呈正相關(guān)，輕癥組及正常對(duì)照組之間無明顯差別。 Gornik等[23]用實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)30名AP患者入院后第1、4、7天外周血DNA水平，發(fā)現(xiàn)SAP患者入院后第1、4天血清DNA水平明顯高于輕癥患者，當(dāng)入院第一天血清DNA≥0.118 ng/μL時(shí)，其對(duì)于AP嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)敏感性為100%，特異性為89.5%，ROC曲線下面積為0.97，陽性預(yù)測(cè)值為83.3%，陰性預(yù)測(cè)值為100%，甚至優(yōu)于Ranson評(píng)分(≥3)、APACHE II評(píng)分(≥9)及CRP(≥97)，且血清DNA水平與胰腺壞死程度呈正相關(guān)，因此認(rèn)為血清DNA可以作為早期預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。 但Bagul等[24]卻得出相反的結(jié)果，SAP患者血清DNA水平較對(duì)照組明顯下降，且與胰腺壞死程度無相關(guān)性。幾項(xiàng)研究結(jié)果不一致可能的原因有：(1)檢測(cè)時(shí)間不一致，Bagul等檢測(cè)的時(shí)間相對(duì)較晚(平均為5 d)，DNA可能存在降解或被吞噬，而前兩者檢測(cè)時(shí)間較早(≤2 d)；(2)檢測(cè)對(duì)象不一致，Bagul等檢測(cè)對(duì)象為入院48 h內(nèi)APACHEⅡ評(píng)分>8分的SAP患者，Gornik檢測(cè)的是所有入院的AP患者；(3)實(shí)驗(yàn)方法，包括標(biāo)本的處理、DNA提取及檢測(cè)方法，三項(xiàng)研究都不一致。所以AP患者外周血DNA水平與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性還需大樣本實(shí)驗(yàn)研究。最近Hoque等[25]在AP小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，建模后1 h外周血DNA水平即明顯升高，基因敲除DNA特異性受體TLR9及加入TLR9拮抗劑都可以明顯減輕AP的胰腺水腫、炎癥及壞死程度，認(rèn)為TLR9拮抗劑對(duì)于AP具有潛在的治療效果。這些研究結(jié)果提示，DNA及受體TLR9是AP發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)的重要組成成分，尤其對(duì)于急性壞死性胰腺炎。AP發(fā)病早期外周血游離DNA水平可有效預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，可以作為早期檢測(cè)指標(biāo)之一。

3．熱休克蛋白(HSPs)：HSPs是機(jī)體在受到環(huán)境中物理、化學(xué)、生物、精神等刺激時(shí)，尤其是在高溫狀態(tài)時(shí)釋放的一類高度保守的蛋白質(zhì)，普遍存在于所有細(xì)菌、植物及哺乳動(dòng)物的細(xì)胞。HSPs主要作為一種分子伴侶，參與新合成蛋白的折疊、蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)變形和易位、蛋白質(zhì)的復(fù)性及清除嚴(yán)重受損的蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能。在AP中，胰腺細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生大量的熱休克蛋白，如HSP72[26]、HSP27[27]、HSP70[28]，發(fā)揮對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞的保護(hù)作用。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞內(nèi)的HSP70釋放至細(xì)胞外環(huán)境后可以作為一種DAMP，激活免疫反應(yīng)而促進(jìn)炎癥因子釋放。Song等[29]研究發(fā)現(xiàn)，外源性給予AP鼠Hsp 70可加重AP的嚴(yán)重程度及胰腺外并發(fā)癥，如SIRS、胰源性肺損傷，而基因敲除TLR4后，外源性的HSP70則無此作用，提示外源性HSP70通過TLR4而引起SIRS反應(yīng)，從而增加了胰腺及遠(yuǎn)處器官的損傷。除了HSP70，目前尚無其他熱休克蛋白作為DAMPs的報(bào)道。

4．ATP、尿酸、膽固醇結(jié)晶等小分子：這些小分子物質(zhì)可以由壞死的細(xì)胞釋放，也可以由機(jī)體本身血液循環(huán)中產(chǎn)生，它們的共同特點(diǎn)是都會(huì)通過各自的通路激活NLRP3炎性體。NLRP3炎性體已被證實(shí)在非感染性炎性疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[12]。Hoque等[25]證實(shí)，NLRP3炎性體的三種成分NLRP3、ASC及Caspase 1均參與AP的損傷過程，敲除ATP分子的受體P2X7后可減輕AP的胰腺損傷及炎性反應(yīng)。Duewell等[30]也證實(shí)Caspase 1是胰腺炎腺泡細(xì)胞死亡及炎性網(wǎng)絡(luò)中必需的成分，將其基因敲除后可明顯減輕這些反應(yīng)。NLRP3炎性體所介導(dǎo)的效應(yīng)在AP中主要是促進(jìn)IL-1β及IL-18的釋放。IL-1β所介導(dǎo)的信號(hào)通路在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明是AP損傷及遠(yuǎn)處器官損傷所必須的[31-32]。有證據(jù)表明，IL-1β在胰腺炎損傷早期的無菌性炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。血清中IL-1β水平在AP發(fā)病24 h內(nèi)迅速升高，且SAP患者的水平明顯高于MAP患者[33]。這些結(jié)果在動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)，胰腺內(nèi)的IL-1β水平超過了血清中的水平，且血清中IL-1β高峰早于IL-6的高峰[34]。給予外源性IL-12，可在野生型鼠中誘導(dǎo)出急性水腫性胰腺炎模型，在肥胖鼠中可誘導(dǎo)出壞死性胰腺炎模型[35-36]。另有研究報(bào)道，IL-18似乎在胰腺炎過程中發(fā)揮了一定的保護(hù)作用，敲除IL-18基因后可導(dǎo)致更嚴(yán)重的胰腺損傷[37]。AP患者血清IL-18的水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，且腹水IL-18的濃度比血清水平高20倍[38-40]。以上研究結(jié)果表明DAMPs所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)貫穿于AP整個(gè)發(fā)病過程。

三、總結(jié)

AP發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其中炎癥反應(yīng)由局部擴(kuò)散至全身引起全身炎癥反應(yīng)綜合征是決定疾病嚴(yán)重程度及病死率的關(guān)鍵因素。以往我們常常強(qiáng)調(diào)炎性細(xì)胞及炎性因子在參與AP發(fā)病過程中的重要性，而忽略了引起這些炎性反應(yīng)的刺激因素，如細(xì)胞受損后釋放的各種DAMPs，它們的持續(xù)存在是引起炎性反應(yīng)放大及遠(yuǎn)處器官損傷的重要原因。在正常機(jī)體中，細(xì)胞損傷后釋放的DAMPs會(huì)因氧化還原反應(yīng)或吞噬反應(yīng)而被清除，因而不會(huì)引起持續(xù)的炎性反應(yīng)。而在AP中，由于存在氧化還原反應(yīng)及吞噬功能的減弱，引起DAMPs持續(xù)累積，從而刺激炎性細(xì)胞釋放過多的炎性因子，其中的具體機(jī)制尚不清楚。從上述的研究中可以發(fā)現(xiàn)一些DAMPs在AP早期即可以很好地預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，將來有可能可作為臨床重要的檢測(cè)指標(biāo)。

鑒于DAMPs在AP炎癥放大過程中發(fā)揮的重要作用，而且在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用DAMPs拮抗劑或基因敲除DAMPs受體可以明顯減輕AP的炎癥反應(yīng)程度。所以我們有理由相信關(guān)于AP中DAMPs的研究將為臨床上治療AP提供新的思路及策略。

[1] Jha RK, Ma Q, Sha H, et al. Acute pancreatitis: a literature review. Med Sci Monit, 2009, 15: RA147-RA156.

[2] Cruz-Santamaría DM, Taxonera C, Giner M. Update on pathogenesis and clinical management of acute pancreatitis. World J Gastrointest Pathophysiol, 2012, 3: 60-70.

[3] Hoque R, Malik AF, Gorelick F, et al. Sterile inflammatory response in acute pancreatitis. Pancreas, 2012, 41: 353-357.

[4] Iwasaki A, Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science, 2010, 327:291-295.

[5] Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature, 2010,464:104-107.

[6] Kono H, Rock KL. How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008, 8: 279-289.

[7] Piccinini AM, Midwood KS. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling. Mediators Inflamm, 2010, 2010:672395.

[8] Jalilian I, Peranec M, Curtis BL, et al. Activation of the damage-associated molecular pattern receptor P2X7 induces interleukin-1βrelease from canine monocytes. Vet Immunol Immunopathol, 2012, 149: 86-91.

[9] Benko S, Philpott DJ, Girardin SE. The microbial and danger signals that activate Nod-like receptors. Cytokine, 2008, 43: 368-373.

[10] Tang D, Kang R, Coyne CB, et al. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol Rev, 2012, 249:158-175.

[11] Jin C, Flavell RA. Molecular mechanism of NLRP3 inflammasome activation. J Clin Immunol, 2010, 30: 628-631.

[12] 李青,汪昌寧,宋亞玲.NALP3炎性體與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展. 牙體牙髓牙周病學(xué)雜志, 2011, 21: 355-359.

[13] O′Reilly DA, Kingsnorth AN. A brief history of pancreatitis. J R Soc Med, 2001, 94: 130-132.

[14] 張梅,黃保軍.高遷移率族蛋白1與無菌性炎癥.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,47:327-329.

[15] Yasuda T, Ueda T, Takeyama Y, et al. Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis. Pancreas, 2006, 33: 359-363.

[16] Kocsis AK, Szabolcs A, Hofner P, et al. Plasma concentrations of high-mobility group box protein 1, soluble receptor for advanced glycation end-products and circulating DNA in patients with acute pancreatitis. Pancreatology, 2009, 9: 383-391.

[17] Yasuda T, Ueda T, Shinzeki M, et al. Increase of high-mobility group box chromosomal protein 1 in blood and injured organs in experimental severe acute pancreatitis. Pancreas, 2007, 34: 487-488.

[18] Luan ZG, Zhang H, Ma XC, et al. Role of high-mobility group box 1 protein in the pathogenesis of intestinal barrier injury in rats with severe acute pancreatitis. Pancreas, 2010, 39: 216-223.

[19] Sawa H, Ueda T, Takeyama Y, et al. Blockade of high mobility group box-1 protein attenuates experimental severe acute pancreatitis. World J Gastroenterol, 2006, 12:7666-7670.

[20] Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, et al. Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure. Nature, 2012, 485:251-255.

[21] Zhang Q, Itagaki K, Hauser CJ. Mitochondrial DNA is a released by shock and activates neutrophils via P38 map kinase. Shock, 2010, 34:55-59.

[22] Walker WE, Booth CJ, Goldstein DR. TLR9 and IRF3 cooperate to induce a systemic inflammatory response in mice injected with liposome:DNA. Molecular Therapy, 2010, 18:775-784.

[24] Bagul A, Pushpakom S, Boylan J, et al. Quantitative analysis of plasma DNA in severe acute pancreatitis. J Pancreas, 2006, 7: 602-607.

[25] Hoque R, Sohail M, Malik A, et at. TLR9 and the NLRP3 inflammasome link acinar cell death with inflammation in acute pancreatitis. Gastroenterology, 2011,141:358-369.

[26] Lunova M, Zizer E, Kucukoglu O, et al. Hsp72 overexpression accelerates the recovery from caerulein-induced pancreatitis. PLoS One, 2012, 7: e39972.

[27] Kubisch C, Dimagno MJ, Tietz AB, et al. Overexpression of heat shock protein Hsp27 protects against cerulein-induced pancreatitis. Gastroenterology, 2004, 127: 275-286.

[28] Saluja A, Dudeja V. Heat shock proteins in pancreatic diseases. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23: S42-S45.

[29] Song JM,Liu HX,Li Y,et al.Extracellular heat-shock protein 70 aggravates cerulein-induced pancreatitis through toll-like receptor-4 in mice.Chin Med J (Engl),2008,121:1420-1425.

[30] Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature, 2010, 464:1357-1361.

[31] Norman JG, Fink G, Franz M, et al. Active interleukin-1 receptor required for maximal progression of acute pancreatitis. Ann Surg, 1996, 223: 163-169.

[32] Norman J, Franz M, Messina J, et al. Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of experimental acute pancreatitis. Surgery, 1995, 117: 648-655.

[33] Mayer J, Rau B, Gansauge F, et al. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut, 2000, 47: 546-552.

[34] Fink GW, Norman JG. Specific changes in the pancreatic expression of the interleukin 1 family of genes during experimental acute pancreatitis. Cytokine, 1997, 9: 1023-1027.

[35] Pini M, Sennello JA, Cabay RJ, et al. Effect of dietinduced obesity on acute pancreatitis induced by administration of interleukin-12 plus interleukin-18 in mice. Obesity (Silver Spring), 2010, 18: 476-481.

[36] Sennello JA, Fayad R, Pini M, et al. Interleukin-18, together with interleukin-12, induces severe acute pancreatitis in obese but not in nonobese leptin-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105:8085-8090.

[37] Ueno N, Kashiwamura S, Ueda H, et al. Role of interleukin 18 in nitric oxide production and pancreatic damage during acute pancreatitis. Shock, 2005, 24: 564-570.

[38] Ueda T, Takeyama Y, Yasuda T, et al. Significant elevation of serum interleukin-18 levels in patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol, 2006, 41: 158-165.

[39] Rau B, Baumgart K, Paszkowski AS, et al. Clinical relevance of caspase-1 activated cytokines in acute pancreatitis: high correlation of serum interleukin-18 with pancreatic necrosis and systemic complications. Crit Care Med, 2001, 29: 1556-1562.

[40] Wereszczynska-Siemiatkowska U, Mroczko B, Siemiatkowski A. Serum profiles of interleukin-18 in different severity forms of human acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol, 2002, 37: 1097-1102.

2012-10-31)

(本文編輯：屠振興)

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