正交試驗優(yōu)選阿托伐他汀鈣片處方工藝的研究

張 怡 肖七琪 楊 琴

（西南藥業(yè)股份有限公司，中國 重慶 400038）

阿托伐他汀鈣屬于他汀類調脂藥，是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑[1]。它是由沃納-蘭伯特（現已并入輝瑞制藥有限公司）公司研制，并于1997年獲FDA 批準在美國上市，2000年獲準進入中國市場。在臨床上用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥及冠心病。阿托伐他汀鈣臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應較輕。

阿托伐他汀鈣因水溶性較差，其溶出效果不理想，本文通過正交試驗，以溶出度為指標對處方進行優(yōu)化篩選。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

GL1-25 實驗室干法制粒機（江蘇張家港市開創(chuàng)機械制造有限公司）；ZPW19 沖旋轉式壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；ZRS-8G 智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；HP8453 紫外分光光度計（惠普公司）。

1.2 試藥

阿托伐他汀鈣原料藥（Cadila Healthcare Limited，純度95.6%，水分3%，批號AVA1ALJOLA）；阿托伐他汀鈣對照品（中國藥品生物制品檢定所，含量95.8%，批號100590-200501）；氧化鎂（無錫市澤輝化工有限公司）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（FMC 公司）；泊洛沙姆（南京威爾化工有限公司）；硬脂酸鎂（曲阜市藥用輔料有限公司）；歐巴代85G62651 包衣粉（上海卡樂康包衣技術公司）；95%乙醇（梅河口市阜康酒精有限責任公司）；其余試劑為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 處方

阿托伐他汀鈣10mg（按阿托伐他汀計算），氧化鎂，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，泊洛沙姆，硬脂酸鎂，制成1000 片，用歐巴代85G62651 進行包衣。

2.2 制備工藝

將阿托伐他汀鈣原料藥，氧化鎂，微晶纖維素、泊洛沙姆分別過80 目篩，按處方量稱取好主藥和輔料，充分混勻后，置干法制粒機料斗中，設定好設備參數，開機，壓制成合適硬度的薄片，粉碎成顆粒，過30 目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，計算片重，壓片，包衣，即得。

2.3 正交試驗設計[2]

根據文獻及預試驗，阿托伐他汀鈣片的處方設計采用L9(3)4 正交設計方法，以處方中氧化鎂與微晶纖維素比值（A），交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（B），泊洛沙姆用量（C）為因素。因素水平見表1。

按正交試驗設計的處方對阿托伐他汀鈣片的體外溶出度進行考察，以自制片在30min 的溶出度作為評價指標，對影響因素進行分析，正交試驗結果見表2，方差分析見表3。

表1 因素和水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交試驗結果Tab.2 Results of orthogonal test

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance

方差分析表明：因素A 對溶出度的影響不明顯，因素B 對評價指標溶出度有顯著影響，因素C 無顯著影響，最佳組合為A3B2C1，即氧化鎂與微晶纖維素比值為1：1，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉5%，泊洛沙姆0.5%。

2.4 驗證試驗

為驗證優(yōu)選處方的可行性，采用優(yōu)選的處方A3B2C1 連續(xù)進行3個批次試驗，測定30min 的溶出度。分別取自制樣品和市售樣品各12片，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC 第二法[3]）以鹽酸溶液為溶出介質，轉速為每分鐘50 轉，依法操作。于30 分鐘取溶液10mL 照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄ⅣA）在244nm 的波長處測定吸光度，另精密稱取阿托伐他汀鈣對照品適量，加鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含10μg 的溶液，同法測定，計算每片的溶出度，進而計算出在30min時每片的溶出度。結果見表4。

表4 驗證結果Tab.4 Result of verification test

溶出度驗證結果表明：3 個批次自制樣品與市售樣品溶出度基本相同，3 個批次自制樣品溶出度與正交試驗結果基本一致。

3 討論

在處方中，氧化鎂作為稀釋劑，同時也是pH 調節(jié)劑，在片劑中所占比例對溶出度有一定的影響。亞內茲克爾克等[4]發(fā)明的專利中描述提高藥物形式的阿托伐他汀鈣在水溶性介質中溶出溶液的pH 值，有助于提高溶解的阿托伐他汀鈣的溶解度。這是可能是由于阿托伐他汀鈣對低pH 值環(huán)境高度敏感，尤其是在酸性環(huán)境中，容易降解生成相應的內酯。建議在片劑配方中加入pH 調節(jié)劑（特別是堿金屬或堿土金屬的氧化物），有利于提高藥物的溶出度。本研究中，正交試驗影響因素：氧化鎂與微晶纖維素比值越大，溶出度越高，這也證實了亞內茲克爾克等發(fā)明的專利所描述的內容。

本試驗的結果表明：優(yōu)化后的阿托伐他汀鈣片處方合理，制備工藝易于操作，適合工業(yè)化生產。

［1］Plosker GL，Wagstaff AJ.Fluvastatin：a review of its pharmarcology and use in the management of hypercholesterolaemia[J].Drugs，1996，51：433.

［2］周成林，張怡，徐潔，等.正交設計優(yōu)化鹽酸左氧氟沙星片的處方工藝[J].科技視界，2013，1：161-162.

［3］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2007：262-264.

［4］亞內茲克爾克，薩洛彼爾，馬泰亞薩薩巴韋克.藥物形式的阿托伐他汀鈣、其組合物和包含阿托伐他汀鈣的藥物配方：中國，0280647.9[P].2005-06-22.