人尿激肽原酶治療急性腦梗死臨床療效觀察

王 靜 趙月月

1）解放軍第四六三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 沈陽 110042 2）解放軍95895部隊(duì)衛(wèi)生所 新民 110315

急性腦梗死是中老年患者多發(fā)的一種常見疾病，其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，因其致殘率高、治愈率低、恢復(fù)慢，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。目前用于治療該病的藥物及治療方法較多，但療效不一［1］。人尿激肽原酶（human urinary kallikrein）是一種通過激肽原酶－激肽系統(tǒng)而發(fā)揮治療作用的藥物，我科從2009－01—2010－01采用人尿激肽原酶注射劑治療60例急性腦梗死患者，取得較理想治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）首發(fā)急性腦梗死，4≤NIHSS≤20；（2）≥18歲的住院病人，性別不限；（3）發(fā)病后48h內(nèi)；（4）腦CT排除出血可能；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）NIHSS≤3或NIHSS≥21；（2）以往有腦腫瘤、腦外傷及其他腦部病變者，2a內(nèi)有腦出血病史；（3）心功能不全者，慢性肝?。ˋ／G倒置），ALT升高（大于正常值1.5倍），血肌酐升高（大于正常值1.5倍）；（4）近期患出血性疾病或有出血傾向者；（5）過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者，妊娠期或哺乳期婦女。

1.2一般資料用隨機(jī)數(shù)字法將2009－01—2010－01住院的急性腦梗死患者隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組60例，年齡45～80歲，平均（61±10）歲；對(duì)照組60例，年齡48～81歲，平均（62±9）歲。

1.3治療方法實(shí)驗(yàn)組采用人尿激肽原酶（通用名：尤瑞克林，商品名：凱力康，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）0.15 PNAU加入生理鹽水100mL靜滴（1h滴完）共14d，以及丹參川芎嗪（貴州拜特制藥有限公司）10mL加入生理鹽水250mL靜滴，qd，14d；對(duì)照組則采用丹參川芎嗪聯(lián)合奧扎格雷鈉氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司）80mg，qd，共14 d。觀察期根據(jù)患者的病情，可酌情使用脫水劑、利尿藥、降壓藥、他汀類調(diào)脂藥物和抗血小板藥物。在用藥前24h和整個(gè)用藥周期內(nèi)，禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEⅠ）類降壓藥物，治療前后監(jiān)測(cè)血壓、血尿常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)定于治療前后采用NIHSS評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度，mRS評(píng)定患者殘障程度。臨床療效根據(jù)治療前后NIHSS評(píng)分的變化及殘障水平評(píng)定：（1）基本痊愈，NIHSS評(píng)分減少90%～100%，殘障水平0級(jí)；（2）顯著進(jìn)步，NIHSS評(píng)分減少46%～89%，殘障水平1～3級(jí)；（3）進(jìn)步，NIHSS評(píng)分減少18%～45%；（4）無變化，NIHSS評(píng)分減少或增加＜18%；（5）惡化，NIHSS評(píng)分增加≥18%；（6）死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，所有數(shù)據(jù)用（s）表示，治療前后NHISS和mRS的評(píng)分采用t檢驗(yàn)，2組的治療效果比較采用四格表卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者的年齡、性別及治療前神經(jīng)功能缺損程度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著差異性（P＞0.05），具有可比性。治療14d后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組平均NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），見表1；但2組療效經(jīng)卡方檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組總有效率83.3%較對(duì)照組46.7%治療效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。治療期間實(shí)驗(yàn)組1例患者出現(xiàn)上腹部不適、惡心癥狀，經(jīng)減慢滴速后癥狀緩解；另1例在靜滴尤瑞克林期間自行上衛(wèi)生間，站立后突然出現(xiàn)言語不清、偏癱加重，急測(cè)血壓80／50mmHg，立即給予心電、血壓監(jiān)護(hù)，多巴胺靜推，血壓升至130／70mmHg后上述癥狀逐漸緩解。治療前、后2組的實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖）均無顯著性變化。

表1 2組治療前后NIHSS和mRS的變化 （s）

表1 2組治療前后NIHSS和mRS的變化 （s）

注：＊P＜0.01

組別 n 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 60 NIHSS 8.69±3.80 3.63±2.21＊mRS 3.31±0.99 1.78±1.13＊對(duì)照組 60 NIHSS 7.66±2.75 4.60±2.59＊mRS 3.25±1.05 2.93±1.34＊

表2 治療后2組療效比較 ［n（%）］

3 討論

尤瑞克林是由健康男性尿液中提取的糖蛋白，它通過激肽－激肽原酶系統(tǒng)（kallikrein－kinin system，KKS）發(fā)揮作用，該系統(tǒng)在動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在，參與機(jī)體的炎癥與應(yīng)激等病理生理反應(yīng)。近來的研究發(fā)現(xiàn)，KKS系統(tǒng)在腦卒中患者體內(nèi)被異常激活，使腦卒中患者的激肽水平明顯高于正常人，提示該系統(tǒng)在缺血性腦損傷中具有一定作用［2］。尤瑞克林作為組織型激肽原酶作用于激肽原，產(chǎn)生十肽物質(zhì)（KBK），十肽物質(zhì)在激肽酶的作用下產(chǎn)生九肽調(diào)節(jié)物（DK），從而發(fā)揮功效。其機(jī)制可能有：（1）選擇性擴(kuò)張腦缺血部位血管，增加血液區(qū)血液灌注，改善缺血腦組織能量和氧供應(yīng)［3］。激肽原酶－激肽系統(tǒng)是通過受體發(fā)揮其活性的，受體有B1、B2兩類。而B1受體可在組織缺血損傷后，由損傷組織血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)，大量生成。而九肽調(diào)節(jié)物（DK）對(duì)B1受體具有高親和性，從而高選擇性的作用于B1受體，靶向性擴(kuò)張腦梗死缺血區(qū)細(xì)小動(dòng)脈，改善缺血和損傷部位的血供、氧供［4］。（2）促進(jìn)腦缺血后局部血管再生。激肽原酶－激肽系統(tǒng)在血管發(fā)育和血管修復(fù)等方面具有重要作用［5－8］。組織型激肽原酶被證明是一種促血管再生因子，局部組織缺血后，內(nèi)源性組織型激肽原酶水平上升，外源性補(bǔ)充激肽原酶能更有效地促進(jìn)局部血管再生［9－11］。有研究表明，遺傳性激肽受體缺乏癥能使缺血區(qū)無法形成新生血管，故激肽受體在促進(jìn)缺血組織新生血管形成中起著重要作用［12－13］。在急性缺血性腦卒中時(shí)，激肽受體常處于高表達(dá)狀態(tài)，能使新生血管的形成增多，有效建立側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)血液灌注。（3）促進(jìn)腦缺血后的神經(jīng)再生。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，組織型激肽原酶基因治療能促進(jìn)局部缺血腦組織內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞存活并從缺血半暗帶向核心區(qū)遷移，以及促進(jìn)局部缺血腦組織內(nèi)增殖細(xì)胞核抗原標(biāo)記的細(xì)胞表達(dá)增多。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，激肽能以劑量依賴方式顯著增加能與Brdu結(jié)合的神經(jīng)元數(shù)量，提示激肽可刺激原代培養(yǎng)的神經(jīng)元增殖，即激肽原酶－激肽系統(tǒng)具有促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)再生的作用［14］。（4）對(duì)缺血腦組織的神經(jīng)保護(hù)作用。激肽原酶－激肽系統(tǒng)可能通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶使NO產(chǎn)生增加，后者在缺血腦組織中能抑制NADPH氧化酶的活性，減少活性氧生成，并由此減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而提高膠質(zhì)細(xì)胞的存活率，促使其從缺血半暗帶向缺血核心區(qū)遷移，最終對(duì)缺血性卒中起神經(jīng)保護(hù)作用［14－15］。

本臨床實(shí)驗(yàn)中，1例出現(xiàn)上腹部不適、惡心癥狀，減慢滴速后癥狀緩解，考慮與滴速過快有關(guān)；另1例去衛(wèi)生間時(shí)出現(xiàn)體位性低血壓，經(jīng)靜推多巴胺升壓治療后癥狀緩解，因未合用ACEI類降壓藥，故該反應(yīng)考慮與輸液速度過快、體位突然改變有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)用同樣劑量人尿激肽原酶給麻醉狗作靜脈注射和滴注，比較二者對(duì)血壓和脈率的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈注射能明顯降低血壓和增加脈率，但滴注則反應(yīng)輕微［16］。故建議控制輸液速度在60min以上，且要求患者靜滴時(shí)及靜滴后30min臥床，禁止下地活動(dòng)。尤瑞克林治療急性腦梗死安全、有效，給臨床醫(yī)生提供了一個(gè)新的治療方案，值得推廣應(yīng)用。

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