Ritter反應(yīng)的研究進(jìn)展

唐 磊，賈玲曉, 高占文，黃孝近，翟昌梅

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧 272073）

Ritter反應(yīng)，即腈類和容易形成碳正離子的化合物，諸如烯、醇、羧酸、酯、酮等在強(qiáng)酸存在的條件下發(fā)生的一類反應(yīng)，該反應(yīng)能生成N- 取代的酰胺或胺類化合物（將N- 取代的酰胺水解即得），是構(gòu)筑C-N鍵最為重要的方法之一[1～3]。反應(yīng)機(jī)理如下：

首先形成碳正離子，任何能夠形成穩(wěn)定碳正離子的反應(yīng)物都可以成為起始原料。

然后碳正離子進(jìn)攻氰基氮原子，生成的正離子迅速加水，轉(zhuǎn)變?yōu)镹- 烴基取代酰胺。

Ritter反應(yīng)的發(fā)生需要形成碳正離子中間體，如果它可以通過異構(gòu)化形成更穩(wěn)定的碳正離子中間體，則發(fā)生分子重排。另外，是否發(fā)生分子重排還與反應(yīng)物的添加順序有關(guān)，如果首先加入醇和酸，然后再加入腈，則會(huì)有時(shí)間發(fā)生重排，生成更穩(wěn)定的產(chǎn)物；如果首先加入醇和腈，然后加入酸，生成碳正離子后會(huì)立刻與腈反應(yīng)，不會(huì)發(fā)生重排[4]。

本反應(yīng)廣泛應(yīng)用于精細(xì)有機(jī)合成中，包括藥品、農(nóng)藥、高分子行業(yè)用的功能單體的合成，諸如高分子功能單體N- 異丙基丙烯酰胺的合成[5]。腈與醇之間的Ritter反應(yīng)通常需要在強(qiáng)酸的催化作用下完成，例如濃硫酸就是催化Ritter反應(yīng)中常用的一種催化劑，但對(duì)于酸性敏感的底物參與的Ritter反應(yīng)，濃硫酸過強(qiáng)的酸性限制了它的應(yīng)用。研究人員針對(duì)以上問題，對(duì)Ritter反應(yīng)做出了大量的改良和改進(jìn)工作，目的就是實(shí)現(xiàn)溫和條件下的Ritter反應(yīng)?，F(xiàn)在從以下幾個(gè)方面綜述近年來該領(lǐng)域的重要研究成果。

1 酸類催化劑的選擇

查閱早期的文獻(xiàn)可以看出[6]，傳統(tǒng)Ritter反應(yīng)的催化劑為濃硫酸。但是對(duì)于酸敏感的反應(yīng)物參加Ritter反應(yīng)，濃硫酸過強(qiáng)的酸性限制了它的應(yīng)用。

隨后人們通過研究發(fā)現(xiàn)，在丙烯腈和芐醇的反應(yīng)中，除了硫酸具有催化活性外，三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）和三氟甲磺酸酐[(CF3SO2)2O]也能起到催化的作用[7]。再如，對(duì)于一些反應(yīng)，采用金屬混合物也可以有效地催化反應(yīng)進(jìn)行[8]，但是這些催化劑存在毒性和后處理復(fù)雜等問題。

在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)固體酸催化劑有分離簡(jiǎn)單和可重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)，用固體酸代替液體酸作催化劑，已成為開發(fā)環(huán)境友好新工藝的一個(gè)重要研究領(lǐng)域[9]。因此，對(duì)于Ritter反應(yīng)，研發(fā)一種環(huán)境友好的固體催化劑來代替硫酸是非常必要的，這也成為對(duì)Ritter反應(yīng)進(jìn)行改進(jìn)的重要思路之一。

對(duì)于很多酸催化反應(yīng)，Nafion-H[10]是一個(gè)廣泛應(yīng)用的商用催化劑。Nafion-H是無孔結(jié)構(gòu)，非共價(jià)交聯(lián)的離聚物，但是內(nèi)部具有一定規(guī)整性，具有離子簇和微膠束結(jié)構(gòu)。它具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性和較好的熱穩(wěn)定性，耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿以及氧化劑和還原劑。它是一種高效的非均相催化劑，可用于烷基化、?；?、異構(gòu)化、脫水、縮合等多種反應(yīng)中。對(duì)比硫酸，雖然它的選擇性稍差，但它的反應(yīng)條件比較溫和，對(duì)反應(yīng)的條件要求不苛刻，且在反應(yīng)結(jié)束后催化活性基本保持不變，可重復(fù)使用，尤其在有水產(chǎn)生的反應(yīng)或以水作介質(zhì)的反應(yīng)中，Nafion-H顯示了高度的穩(wěn)定性和活性。

在許多Ritter反應(yīng)中用到的固體酸催化劑有HZSM-5和雜多酸[11～15]。Xin chen等報(bào)道了用H-ZSM-5催化丙烯腈與異丙醇反應(yīng)生成N- 異丙基丙烯酰胺。在H-ZSM-5中適當(dāng)添加金屬鋁可以提高催化活性。結(jié)果表明固體酸H-ZSM-5[16]和Cs2.5H0.5PW12O40對(duì)于Ritter反應(yīng)具有活性，前者對(duì)于分子量較大的反應(yīng)物有效，而后者對(duì)于從異丙醇合成N- 異丙基丙烯酰胺有特殊的活性。

雜多酸具有強(qiáng)酸位并且有很高的催化活性，廣泛用于烯烴的各種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，如烷基化、酯化、水合及醚化等[17～19]。在雜多酸化合物中，磷鎢酸作為固體酸催化劑，雖然具有較強(qiáng)的酸性，但是由于其在極性溶劑中具有較大的溶解度，在使用過程中極易流失。磷鎢酸銫的酸式鹽（Cs2.5H0.5PW12O40）不但具有與磷鎢酸相近的較強(qiáng)的酸性，同時(shí)還具有不溶于水和甲醇等極性溶劑的特點(diǎn)，是理想的固體酸催化材料[20～21]。另外，Cs2.5H0.5PW12O40的介孔結(jié)構(gòu)也是使它成為最常用的固體酸的原因之一。

通過比較各種不同的酸性試劑在Ritter反應(yīng)中的催化效率，發(fā)現(xiàn)P2O5/SiO2是一個(gè)有效的催化體系[22]。在100℃，乙腈與芐基醇反應(yīng)如下：

表1 在不同的酸催化下芐醇與乙腈的反應(yīng)數(shù)據(jù)

結(jié)果表明P2O5/SiO2是一個(gè)有效的催化體系，環(huán)境友好，具有操作簡(jiǎn)單，后處理方便，產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，比沒有固載的P2O5更穩(wěn)定，更高的活性和低吸濕性。P2O5/SiO2已經(jīng)用在了?；痆23～24]，F(xiàn)ries重排[25]，Schmidt重排[26]，Beckmann重排[27]和醛或醇的保護(hù)和脫保護(hù)等方面[28]。

在有機(jī)合成中，應(yīng)用磷鉬酸(PMA)作為催化劑的反應(yīng)越來越多，例如用PMA/SiO2催化醇與腈反應(yīng)生成酰胺類化合物[29]，在沒有溶劑的條件下，在反應(yīng)中加入二氧化硅固載的磷鉬酸，可以促進(jìn)醇與腈反應(yīng)生成酰胺，反應(yīng)如下：

表2 在不同的固體酸催化下叔丁醇與乙腈的反應(yīng)數(shù)據(jù)

磷鉬酸屬于雜多酸，它表現(xiàn)出了高的活性和選擇性，在均相和非均相的反應(yīng)體系中，雜多酸表現(xiàn)出了兩種截然不同的催化作用。在有機(jī)反應(yīng)中，雜多酸的催化活性比硫酸要高100～1000倍[30]，這就能使它在更低的濃度和反應(yīng)溫度下進(jìn)行催化。利用PMA/SiO2進(jìn)行Ritter反應(yīng)能夠提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，還有后處理方便，環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

2 Ce(Ⅳ)化合物誘導(dǎo)

Vijay Nair等人[31]用硝酸鈰銨（CAN）誘導(dǎo)苯乙烯與腈反應(yīng)生成1- 氨基 - 4苯基四氫化萘，為改進(jìn)Ritter反應(yīng)又提供了一條新的方法，反應(yīng)如下：

另外，還可以通過硫酸銫[Ce(SO4)2]誘導(dǎo)Ritter反應(yīng)催化合成乙酰氨基苯酚類化合物[32]，人們已經(jīng)掌握了Ce(SO4)2誘導(dǎo)合成乙酰氨基苯酚類化合物的反應(yīng)機(jī)理，為一鍋法合成乙酰氨基苯酚類化合物提供了一種新穎的方法，將來的研究重點(diǎn)是將這種方法廣泛應(yīng)用于其他類型的反應(yīng)。選用Ce(Ⅳ)化合物的誘導(dǎo)為改進(jìn)Ritter反應(yīng)提供了新的思路。

3 微波輔助

將微波輔助應(yīng)用于催化Ritter反應(yīng)可以縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)效率。Nafion-H是一個(gè)有效的催化劑，可以重復(fù)使用和提高反應(yīng)產(chǎn)率，但是較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間限制了它的應(yīng)用。隨著微波化學(xué)的發(fā)展，人們的主要目標(biāo)是找到環(huán)境友好、經(jīng)濟(jì)適用的方法將腈轉(zhuǎn)化為N- 取代的酰胺。例如，在微波輔助下，在Nafion-NR50催化下進(jìn)行Ritter反應(yīng)[33]，如下所示：

由于有微波的輔助，可以大大縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)產(chǎn)率，在無溶劑的條件下，以Nafion-NR50作為催化劑，這種方法可以實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好并且易于處理。

另外，一些其他的方法也可以用于Ritter反應(yīng)，例如，采用氰化三甲基硅烷為反應(yīng)物代替腈類化合物與醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺[34]。通過這種方法，可以合成很多用典型Ritter反應(yīng)無法合成的酰胺類產(chǎn)物，但是用硫酸作為催化劑限制了這種方法的適用范圍。

還可以用酯作反應(yīng)底物與腈反應(yīng)，將脂肪族腈或芳香族腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺[35～36]。研究表明，腈轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的胺的速率很大程度上取決于叔丁基碳正離子、溶劑、酸、酸和溶劑的混合比等。例如，以叔丁基乙酸酯為碳源，硫酸為催化劑，將腈苯完全轉(zhuǎn)化為酰胺需要12h以上。當(dāng)加入催化劑量的水時(shí)，反應(yīng)速率明顯降低；當(dāng)增加硫酸濃度時(shí)，反應(yīng)速率明顯提高，反應(yīng)能在3h以內(nèi)完成。這種方法同樣適用于脂肪族腈。

目前，還有一些其他的方法用于改進(jìn)Ritter反應(yīng)。例如在傳統(tǒng)的Ritter反應(yīng)中，仲醇、叔醇與腈能反應(yīng)生成胺類化合物，而伯醇無法參與反應(yīng)，通過優(yōu)化反應(yīng)過程，可以在反應(yīng)中加入三氟甲磺酸酐，能使伯醇與腈發(fā)生Ritter反應(yīng)[37]。還可以利用蒙脫石催化伯醇或仲醇發(fā)生氨化反應(yīng)[38]。另外，在過渡金屬存在的情況下也能催化Ritter反應(yīng)進(jìn)行[39～40]。以上這些改進(jìn)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)Ritter反應(yīng)的不足。

綜上所述，Ritter反應(yīng)是一類非常有應(yīng)用價(jià)值的有機(jī)合成反應(yīng)，可以廣泛應(yīng)用于精細(xì)有機(jī)合成中，通過對(duì)一般的Ritter反應(yīng)進(jìn)行改良，研究開發(fā)條件溫和、反應(yīng)高效、實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)便的清潔化Ritter反應(yīng)并用于精細(xì)化學(xué)品的合成仍是今后研究的熱點(diǎn)問題。隨著環(huán)境友好型固體雜多酸的催化Ritter反應(yīng)的發(fā)展，以及微波合成手段的廣泛應(yīng)用，這些方法的提出，為實(shí)現(xiàn)清潔化、環(huán)境友好的Ritter反應(yīng)提供了新的思路。

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