不同降脂方案對(duì)急性冠脈綜合征患者血脂和IL－6、TNF－α、MMP－9水平的影響

張亞忠，韓 玲，楊麗峰，鄭 磊

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）發(fā)生多是在易損斑塊出現(xiàn)裂縫、糜爛或破裂的基礎(chǔ)上，形成血栓，導(dǎo)致急性心肌缺血而引起的臨床綜合征。各種炎癥因子如白細(xì)胞介素－6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能起主要作用。

他汀類(lèi)藥物不僅具有調(diào)脂作用，還具有許多非調(diào)脂作用，包括改善內(nèi)皮功能，抑制血栓形成，抑制炎癥反應(yīng)，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等［1］。Waters等［2］的研究結(jié)果顯示，大劑量阿托伐他汀治療確實(shí)能把低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平降得更低，但發(fā)生藥物不良反應(yīng)的可能性也明顯增加。小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)用，其調(diào)脂作用等同于大劑量阿托伐他汀。如果2種方案降低LDL－C幅度一致，那對(duì)炎癥因子的影響是否一致？

1 資料與方法

1．1 研究對(duì)象 2011年10月—2012年11月在我院心內(nèi)科住院的ACS患者78例，男性43例，女性35例，年齡44歲～75歲。不穩(wěn)定型心絞痛38例，ST段抬高性心肌梗死24例，非ST段抬高性心肌梗死16例。排除：嚴(yán)重心功能不全；瓣膜性心臟病、心肌病、腫瘤、結(jié)締組織病、血液病、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1．2 分組 入選患者隨機(jī)分組單用阿托伐他?。?0mg／d）組（A組）及阿托伐他?。?0mg／d）和依折麥布（10mg／d）聯(lián)合治療組（B組）。所有患者在觀察期間均按ACS治療方案給予阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類(lèi)藥物、ACEI／ARB及β受體阻滯劑等治療，不使用其他調(diào)脂、消炎、抗氧化藥物。所有患者在研究期間均接受低脂膳食。

1．3 采血及測(cè)定 對(duì)入選病例在用藥前空腹采血，測(cè)定總膽固醇（TC）、LDL－C、IL－6、TNF－α、MMP－9。每位患者用藥12周后再次測(cè)定上述項(xiàng)目。每一血清樣本采集后，即刻檢驗(yàn)TC、LDL－C水平，留取適量放入－70℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測(cè)定IL－6、TNF－α水平（試劑盒由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供）。采用ELISA法測(cè)定MMP－9水平（試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11．0統(tǒng)計(jì)軟件完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；單因素方差分析（ANOVA），非正態(tài)分布的變量取自然對(duì)數(shù)正態(tài)化后進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2．1 兩組血脂比較 兩組用藥前TC、LDL－C水平無(wú)明顯差異。用藥1 2周后A組和B組LDL－C、TC水平均明顯下降（P＜0．05）。詳見(jiàn)表1。

2．2 兩組炎性因子比較 患者用藥前IL－6、TNF－α、MMP－9水平無(wú)明顯差異，與用藥前相比A組IL－6、TNF－α、MMP－9水平在用藥12周均明顯下降（P＜0．05），B組IL－6、TNF－α、MMP－9水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組血脂、IL－6、TNF－α、MMP－9比較（±s）

表1 兩組血脂、IL－6、TNF－α、MMP－9比較（±s）

與本組用藥前相比，1）P＜0．05

組別 LDL－C（mmol／L） TC（mmol／L） IL－6（ng／L） TNF－α（ng／L） MMP－9（ng／mL）A組 用藥前 3．11±0．87 4．52±1．12 49．54±15．32 42．13±23．85 118．71±100．56用藥后12周 1．95±0．561） 3．35±0．681） 32．78±13．211） 21．85±13．141） 60．86±49．681）B組 用藥前 3．21±0．76 4．57±1．08 48．14±14．32 40．23±21．65 120．61±101．27用藥后12周 1．87±0．451） 3．29±0．721） 43．98±13．05 37．19±12．58 110．74±98．47

3 討 論

死于急性心肌梗死的患者中，超過(guò)75%的患者是冠脈粥樣斑塊不穩(wěn)定破裂而繼發(fā)血栓形成所致。本研究顯示，兩組患者治療12周時(shí)TC水平明顯下降，LDL－C也達(dá)到了極高危患者LDL－C＜2．07mmol／L治療目標(biāo)。阿托伐他汀＋依折麥布聯(lián)合治療和較大劑量阿托伐他?。?0mg／d）治療2種治療方法都可以明顯降低TC及LDL－C，達(dá)到極高?；颊叩闹委熌繕?biāo)。本研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)患者因肝功能、腎功能、CK異常而中止治療。Piorkowski等［3］曾將46例患者分為依折麥布＋阿托伐他汀組（10mg／d）和阿托伐他汀組（40mg／d），進(jìn)行治療后的研究結(jié)果與本研究相似。因此認(rèn)為40mg／d阿托伐他汀的降脂作用與10mg／d阿托伐他汀＋10mg／d依折麥布相當(dāng)。這2種治療方法均是有效而安全的。

兩組患者在用藥前IL－6水平無(wú)明顯差異。用藥12周后單用大劑量阿托伐他汀組患者IL－6水平明顯下降，而小劑量阿托伐他汀＋依折麥布組則雖有一定下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大劑量他汀治療降低IL－6，減弱該因子促炎癥和促凝血作用，抑制冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)強(qiáng)炎癥和免疫反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)程，這也可能是他汀類(lèi)藥物防治冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。而小劑量他汀和依折麥布聯(lián)合治療組IL－6在本試驗(yàn)結(jié)束時(shí)下降沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明該治療不能有效地抑制IL－6在冠心病患者斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。TNF－α為斑塊不穩(wěn)定的重要因素。心肌細(xì)胞內(nèi)TNF－α過(guò)度表達(dá)引起炎癥反應(yīng)使心肌細(xì)胞收縮力下降、心肌肥大及心肌細(xì)胞纖維化，最終導(dǎo)致心功能不全［4］。本研究顯示，與基線相比，單用大劑量阿托伐他汀患者的TNF－α在12周后有明顯下降，聯(lián)合治療組患者的TNF－α也有下降趨勢(shì)。說(shuō)明較大劑量他汀治療能降低TNF－α水平。

本研究顯示大劑量他汀組治療可以顯著降低MMP－9水平，這樣可以使患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的降解酶明顯減少，易損斑塊處的纖維帽不易于變薄，有助于維持患者粥樣斑塊的穩(wěn)定性。Tziakas等［5］發(fā)現(xiàn)對(duì)急性冠脈綜合征患者予以短期阿托伐他?。?0mg／d，30d）治療后患者血清 MMP－9和 MMP－9／MMP－1比值顯著降低。

小劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療同大劑量他汀的降脂作用相當(dāng)，但就目前的研究結(jié)果來(lái)看，小劑量他汀聯(lián)合依折麥布可能并無(wú)大劑量他汀所帶來(lái)的非調(diào)脂作用，如他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的改善作用，他汀對(duì)炎癥因子的抑制作用等。兩種調(diào)脂策略能否有相同的臨床獲益有待循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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［3］ Piorkowski M，F(xiàn)ischer S，Stellbaum C，et al．Treatment with ezetimibe plus lowdose atorvastatin compared with higher－dose atorvastatin alone：Is sufficient cholesterol－lowering enough to inhibit platelets［J］．J Am Coll Cardiol，2007，49（10）：1035－1042．

［4］ 劉娟，董波，景世寧．?dāng)U張型心肌病TNF、IL－1和SIL－2R的檢測(cè)及其意義［J］．河南診斷與治療雜志，2002，16（6）：423－424．

［5］ Tziakas DN，Chalikias GK，Parissis JT，et al．Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes，The effects of shortcrm atorvastatin administration［J］．Int J Cardiol，2004，94：269－277．