腦安膠囊對(duì)腦血管血流動(dòng)力學(xué)的影響1）

楊永舉，郭吉平，曹奕豐，黃久儀，王 艷，劉廣西，顧禎茂，李學(xué)松

1 資料與方法

1．1 臨床資料 國(guó)家“十一五”攻關(guān)支撐項(xiàng)目“腦卒中社區(qū)預(yù)防適宜技術(shù)研究”中，在上海市奉賢區(qū)青村、金匯兩社區(qū)，從50歲及以上人群中，通過(guò)腦血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，篩選出腦血管功能積分在50分及以下的腦卒中高危人群1 421例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡50歲～80歲常住人口；無(wú)腦卒中病史；肝、腎功能正常；無(wú)凝血功能障礙。符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的病例共計(jì)1 280例，隨機(jī)分成兩組，根據(jù)知情同意原則，藥物干預(yù)組625例，對(duì)照組655例。

1．2 觀察指標(biāo) 腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及其積分值。檢測(cè)儀器采用上海麥登電子設(shè)備有限公司生產(chǎn)的CV－300型腦血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀。檢測(cè)步驟：檢測(cè)前受檢者安靜休息15min，測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓2次，取平均值。將受檢者姓名、性別、年齡、身高、體重、血壓等數(shù)據(jù)輸入檢測(cè)儀。檢測(cè)時(shí)，受檢者平臥，應(yīng)用超聲多普勒流速探頭和壓力傳感探頭，依次檢測(cè)左右兩側(cè)頸動(dòng)脈的運(yùn)動(dòng)學(xué)和動(dòng)力學(xué)信息，根據(jù)檢測(cè)儀內(nèi)置軟件、相應(yīng)年齡組的正常參考值，分析所得左右側(cè)腦血管血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并積分［1］。積分方法：根據(jù)各指標(biāo)對(duì)腦血管功能的影響程度，將100分分值分配給不同的指標(biāo)，以個(gè)體各檢測(cè)指標(biāo)偏離同齡組正常人參考值幅度進(jìn)行扣分［2］。檢測(cè)指標(biāo)包括左、右側(cè)頸動(dòng)脈平均血流量（Qmean）、平均血流速度（Vmean）、最大血流速度（Vmax）、最小血流速度（Vmin）、脈搏波速（Wv）、特性阻抗（Zcv）、外周阻力（Rv）、動(dòng)態(tài)阻力（DR）、臨界壓力（Cp）和壓差（Dp）等?；€(xiàn)和終點(diǎn)各進(jìn)行1次檢測(cè)。

1．3 治療方案 對(duì)篩檢出的腦血流動(dòng)力學(xué)積分≤50分的高危個(gè)體，在健康教育和健康促進(jìn)基礎(chǔ)上，參照《中國(guó)腦血管病防治指南》、《中國(guó)高血壓防治指南》、《中國(guó)糖尿病防治指南》、《中國(guó)成人血脂異常防治指南》，按照個(gè)體化原則指導(dǎo)卒中危險(xiǎn)因素的治療與控制。藥物干預(yù)組給予口服腦安膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020420，上海祥鶴藥業(yè)生產(chǎn)）。每次2粒，每日2次，分別予早、晚餐后服用，服藥時(shí)間為1．5年。每2月發(fā)藥一次，測(cè)量血壓，并按照“腦血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，篩查卒中高危人群隨訪和管理記錄冊(cè)”做好隨訪記錄，監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)和收集依從性指標(biāo)，并及時(shí)妥善處理。服用腦安膠囊期間，停用阿司匹林或其他活血化瘀藥物。對(duì)照組每2個(gè)月隨訪一次，發(fā)放健康教育資料和測(cè)量血壓，分別指導(dǎo)高血壓、糖尿病、心臟病等相關(guān)危險(xiǎn)因素控制，按照“腦血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，篩查卒中高危人群隨訪和管理記錄冊(cè)”做好隨訪記錄。

1．4 依從性、不良反應(yīng)及其停藥情況 在隨訪過(guò)程中，藥物干預(yù)組溺水死亡1例，消化道疾病死亡2例；兩組因搬遷難隨訪79例，中途因各種原因停藥67例，觀察到終點(diǎn)1 131例，分別為干預(yù)555例；對(duì)照組576例。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組人口學(xué)特征

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將調(diào)查資料和檢測(cè)結(jié)果建立Fox visual數(shù)據(jù)庫(kù)，以雙輸入法輸入數(shù)據(jù)。應(yīng)用軟件為SPSS 14．0，計(jì)量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2．1 血流動(dòng)力學(xué)積分值 治療后比治療前血流動(dòng)力學(xué)積分值明顯上升，干預(yù)組上升幅度為29．1%，對(duì)照組上升幅度為19．65%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。詳見(jiàn)表2。

表2 干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)前后腦血流動(dòng)力學(xué)積分值

2．2 兩側(cè)頸動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療后左側(cè)頸動(dòng)脈Vmax、Vmin、Vmean等運(yùn)動(dòng)學(xué)指標(biāo)與治療前比較均上升；Wv、Zcv、Rv、DR、Dp等動(dòng)力學(xué)指標(biāo)普遍下降。詳見(jiàn)表3、表4。

表3 干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)前后腦血流速度運(yùn)動(dòng)學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表3 干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)前后腦血流速度運(yùn)動(dòng)學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別 n 最大流速（cm／s）左右最小流速（cm／s）左右平均流速（cm／s）左右干預(yù)組 干預(yù)前 28．78±6．55 27．79±6．06 5．84±2．18 5．50±1．96 13．60±3．17 12．80±2．73干預(yù)后 30．86±7．25 29．88±7．47 6．31±2．51 6．15±2．50 14．44±3．64 13．85±3．64均差 2．08 2．09 0．47 0．64 0．84 1．04變化幅度 －7．20% －7．50% －8．00% －11．70% －6．10% －8．20%t值 6．903 7．077 5．719 7．676 5．578 7．228 P 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000對(duì)照組 干預(yù)前 31．58±7．00 30．21±6．57 5．67±2．25 5．08±2．07 14．20±3．29 13．07±3．11干預(yù)后 31．20±7．65 29．95±7．36 6．06±2．44 5．79±2．40 14．48±3．70 13．68±3．52均差 －0．38 －0．26 0．39 0．71 0．28 0．61變化幅度 1．2% 0．9% －6．9% －13．9% －2．0% －4．7%t值 －1．205 －0．925 4．723 8．113 2．024 4．686 P 0．229 0．356 0．000 0．000 0．043 0．000

表4 干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別 外周阻力（kPa·s／m）左右特性阻抗（kPa·s／m）左右脈搏波速度（m／s）左右干預(yù)組 干預(yù)前 107．70±29．01 112．84±27．54 27．09±9．27 28．34±10．04 25．80±8．83 26．99±9．56干預(yù)后 98．43±29．07 103．04±32．92 23．61±8．95 24．59±9．65 22．48±8．53 23．42±9．19均差 －9．27 －9．79 －3．49 －3．75 －3．32 －3．57變化幅度 8．60% 8．70% 12．90% 13．20% 12．90% 13．20%t值 －6．661 －7．086 －7．459 －7．582 －7．458 －7．583 P 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000對(duì)照組 干預(yù)前 103．01±29．50 111．41±31．86 25．56±7．98 26．79±8．14 24．35±7．60 25．52±7．75干預(yù)后 99．05±31．75 104．10±30．73 23．56±9．21 24．33±8．98 22．44±8．77 23．17±8．55均差 －3．95 －7．31 －2．00 －2．47 －1．91 －2．35變化幅度 3．8% 6．6% 7．8% 9．2% 7．8% 9．2%t值 －3．011 －5．372 －4．988 －5．684 －4．988 －5．683 P 0．003 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000組別 動(dòng)態(tài)阻力（kPa·s／m）左右臨界壓（kPa）左右壓差（kPa）左右腦安干預(yù)組 干預(yù)前 33．33±11．70 34．31±12．17 9．68±1．40 9．72±1．39 1．92±0．89 1．87±0．86干預(yù)后 31．16±12．27 32．42±12．69 9．04±1．33 9．02±1．34 1．84±0．81 1．86±0．85均差 －2．17 －1．89 －0．63 －0．7 －0．08 －0．01變化幅度 6．50% 5．50% 6．50% 7．20% 4．20% 0．30%t值 －3．293 －2．858 －9．249 －10．074 －1．976 －0．154 P 0．001 0．004 0．000 0．000 0．049 0．878對(duì)照組 干預(yù)前 32．54±11．26 33．99±11．14 9．38±1．37 9．50±1．37 1．78±0．81 1．66±0．75干預(yù)后 30．67±12．57 32．41±13．69 9．16±1．29 9．13±1．35 1．77±0．86 1．80±0．92均差 －1．87 －1．58 －0．22 －0．37 －0．01 0．14變化幅度 5．8% 4．6% 2．3% 3．9% 0．3% －8．5%t值 －3．127 －2．437 －2．790 －4．593 －0．135 3．404 P 0．002 0．015 0．005 0．000 0．893 0．001

3 討 論

腦血管血流動(dòng)力學(xué)異常是各種危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果，是引起腦血管病變的基礎(chǔ)，也是從危險(xiǎn)因素暴露到臨床事件發(fā)生必須經(jīng)過(guò)的“中間表型”［3］。隊(duì)列人群研究發(fā)現(xiàn)，正常人群、高危人群、腦卒中前超高危個(gè)體以及腦卒中急性期和恢復(fù)期患者的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)呈規(guī)律變化。腦卒中發(fā)生前，腦血管血流動(dòng)力學(xué)的最大、最小、平均血流速度呈明顯減慢趨勢(shì)，腦血管的彈性明顯下降，腦血管阻力和壓力明顯增大，腦血管功能總積分明顯減少。當(dāng)腦血管功能總積分低于75分，腦卒中發(fā)病概率是原來(lái)人群的2．7倍，下降至50分時(shí)為腦卒中前的亞臨床狀態(tài)，下降至40分左右，即進(jìn)入腦卒中前的“超高?！睜顟B(tài)，這一分值水平可能是腦卒中發(fā)生的重要預(yù)警信號(hào)［4］。

腦安膠囊是以傳統(tǒng)的中醫(yī)方劑“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”為基礎(chǔ)，經(jīng)加減而研制開(kāi)發(fā)的復(fù)方中藥，其主要成分川芎、當(dāng)歸、紅花、人參等，具有活血化瘀功效。藥效學(xué)研究證實(shí)該藥具有明顯的抗血小板聚集作用，能夠抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血栓形成，其作用顯著優(yōu)于阿司匹林［5］。還具有降低血液黏度，擴(kuò)張腦血管，增加腦血管彈性，降低腦血管阻力，改善腦血流速度，增加腦血流量，促進(jìn)腦部血液循環(huán)等作用［6］。腦安膠囊對(duì)缺血所致腦組織損傷具有保護(hù)作用，能顯著減小腦組織損傷面積、減輕大腦中動(dòng)脈阻斷后的腦組織病理?yè)p傷程度，其效果優(yōu)于尼莫地平［7］。在進(jìn)行藥理機(jī)制研究時(shí)，應(yīng)用先進(jìn)的細(xì)胞膜片嵌技術(shù)，觀察了腦安膠囊對(duì)缺氧條件下海馬神經(jīng)元N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體活性的影響。結(jié)果顯示，腦安膠囊對(duì)缺血、缺氧引起的海馬神經(jīng)元NMDA受體活性過(guò)度增強(qiáng)有抑制作用，從而減輕腦組織的興奮毒性損傷［8］。大樣本人群觀察結(jié)果顯示，連續(xù)服藥3個(gè)月后，腦血管血流動(dòng)力學(xué)普遍改善，各指標(biāo)的綜合積分值改善幅度約為30%。上海市南匯區(qū)70萬(wàn)人的腦卒中監(jiān)測(cè)與防治中應(yīng)用腦安膠囊對(duì)卒中高危個(gè)體進(jìn)行干預(yù)3年后，腦血管功能的綜合積分值顯著提高，腦卒中發(fā)病率和死亡率較前3年分別下降52．3%、42．8%［9］。從本研究病例服藥前后腦血管血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化也可以看出，服用腦安膠囊治療后，患者腦血管的左右兩側(cè)最大流速、平均流速、最小血流速度均明顯上升；反映腦血管彈性指標(biāo)明顯改善，血管阻力和壓力明顯減?。荒X血管功能總積分治療組較對(duì)照組有大幅度提高（上升幅度分別為29．1%和19．65%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），腦血管功能得到顯著改善，降低了發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］ 王桂清，錢(qián)國(guó)正，楊永舉，等．腦血管血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)參數(shù)的參考值［J］．中華流行病學(xué)雜志，2003，24（2）：98－101．

［2］ 黃久儀，王桂清，郭吉平，等．腦血管血液動(dòng)力學(xué)積分對(duì)高血壓患者卒中相對(duì)危險(xiǎn)度的評(píng)估［J］．中國(guó)腦血管病雜志，2006，3（12）：537－541．

［3］ 黃久儀，郭佐，沈鳳英，等．腦血管血液動(dòng)力學(xué)檢測(cè)預(yù)警卒中的篩檢試驗(yàn)評(píng)價(jià)［J］．中華流行病學(xué)雜志，2002，23（5）：385．

［4］ 楊永舉，郭吉平，黃久儀，等．體重指數(shù)與腦血管血流動(dòng)力學(xué)及腦卒中的關(guān)系［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（5）：552．

［5］ 張旭靜，范柳，王素春，等．腦安膠囊的不同劑量對(duì)大鼠血小板聚集的影響［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22（2）：77－79．

［6］ 王桂清，郭佐，王耀山，等．中國(guó)卒中高危人群干預(yù)試驗(yàn)效果［J］．中國(guó)國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志，2003，3（1）：24．

［7］ 范柳，孫繼虎，王春安，等．川芎、當(dāng)歸萃取液對(duì)實(shí)驗(yàn)性急性腦梗死大鼠行為學(xué)和腦組織損傷的影響［J］．中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)雜志，2002，11（2）：81－83．

［8］ 劉玲，范柳，王素春，等．川芎、當(dāng)歸、紅花和人參萃取液對(duì)缺氧海馬神經(jīng)元 NMDA受體的抑制［J］．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（12）：1357－1360．

［9］ 王桂清，沈鳳英，曹奕豐，等．上海市南匯區(qū)腦卒中“高危人群篩檢與干預(yù)”策略3年實(shí)施效果［J］．中國(guó)臨床康復(fù)雜志，2003，7（19）：2696－2697．