難治性丙型肝炎臨床治療的研究

劉加順 陳濤 劉麗麗

丙型肝炎病毒(HCV)感染患者目前在全球分布廣泛,感染人數(shù)占全球人口的3%左右，而且主要集中在發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)目前也是主要的感染地區(qū)，據(jù)報(bào)道我國(guó)人群HCV感染率為3.2%。難治性丙型肝炎一般指的是病毒學(xué)無(wú)應(yīng)答或應(yīng)答率低,主要基于患者與病毒兩方面因素。由于患者感染HCV后往往并沒(méi)有特異的臨床表現(xiàn),直至疾病后期出現(xiàn)肝硬化等嚴(yán)重狀況時(shí)才會(huì)就診,還有一部分患者除了感染HCV病毒以外,還出現(xiàn)了合并代謝綜合征[1]。所以臨床專家提出了難治的概念，目前，全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案就是聚乙二醇干擾素(PegIFNo)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療，療程一般較長(zhǎng)（24～48周），用藥劑量較大?，F(xiàn)將應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療難治性丙型肝炎患者的臨床分析資料報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年3月-2012年5月收治的56例難治性丙型肝炎患者為研究對(duì)象。其中，男性34例，女性22例，年齡24～70歲，平均年齡為(37.3±8.7)歲。所有患者均為運(yùn)用聚乙二醇干擾素治療前曾使用過(guò)普通的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療為無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)的患者。臨床癥狀上，所有患者都檢查2次以上且血清抗HCV抗體呈陽(yáng)性,熒光定量、肝功能檢測(cè)的ALT、AST與白蛋白都在一定的合理范圍之中，所有患者總膽紅素均在正常范圍,再運(yùn)用國(guó)家制定的病毒性肝炎預(yù)防與治療方案進(jìn)一步診斷。

1.2 方法 對(duì)所選的難治性丙型肝炎患者均采用聯(lián)合治療，首先是對(duì)患者采用肌肉注射聚乙二醇干擾素180μg,每周注射一次,注射一個(gè)療程（一般為48周）。觀察患者血液中的白細(xì)胞數(shù)量，當(dāng)患者血液中白細(xì)胞總數(shù)低于1.5×109/L 或中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.75×109/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行減量或暫停1～2次,等到患者血液中白細(xì)胞數(shù)回升至2.55×109/L或者中性粒細(xì)胞數(shù)回升注射值（1.0×109/L），再肌肉注射原來(lái)的劑量。對(duì)于無(wú)應(yīng)答或者應(yīng)答后又重新復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該采取加大劑量或者延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間進(jìn)行治療。在患者注射聚乙二醇干擾素的同時(shí)，口服利巴韋林,每天服用900～1200mg這個(gè)治療窗范圍量的藥物，服用1個(gè)療程（一般為48周）。在治療過(guò)程中，每隔12周（即第12、24、48 周）對(duì)患者進(jìn)行血清、白細(xì)胞量檢測(cè)。在治療結(jié)束后第24周檢測(cè)血清HCV-RNA的值,每次檢查時(shí)也要復(fù)查患者的血常規(guī)以及肝功能等。同時(shí)觀察與記錄藥物的各種不良反應(yīng)。在研究過(guò)程中，在沒(méi)有特殊病情惡化的情況下，所有患者原則上都不另外服用護(hù)肝、降酶及抗病毒之類的藥物[2]。治療結(jié)束后，依然對(duì)50名患者進(jìn)行定期調(diào)查，對(duì)于無(wú)應(yīng)答或者應(yīng)答后又重新復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)加大劑量或者延長(zhǎng)治療時(shí)間，同時(shí)附加更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤調(diào)查，觀察患者的實(shí)時(shí)病情發(fā)展，給予其他優(yōu)化方案。

1.3 觀察指標(biāo) 服藥后，將患者情況分為早期應(yīng)答、持續(xù)應(yīng)答、治療結(jié)束應(yīng)答、部分應(yīng)答、無(wú)效以及復(fù)發(fā)六個(gè)不同階段或程度，均進(jìn)行肝功能(包括ALT、AST、膽汁酸等）、白細(xì)胞數(shù)量、B超、食道吞鋇X線放射影像以及心電圖等各項(xiàng)檢查，記錄患者資料。

1.4 實(shí)驗(yàn)安全性評(píng)價(jià) 服用藥品后，記錄并統(tǒng)計(jì)各種藥物的不良反應(yīng)情況，用藥前后均進(jìn)行血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件對(duì)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 本組病例均完成了治療工作，在治療過(guò)程中均未使用其它抗生素，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)指標(biāo)長(zhǎng)期升高。在征得患者同意的情況下，進(jìn)行聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)心臟異?，F(xiàn)象。在治療完成后依然對(duì)患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查。56例難治性丙型肝炎運(yùn)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的臨床療效見(jiàn)表1。

表1 56例難治性丙型肝炎運(yùn)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的臨床療效

2.2 肝功能檢測(cè) 56例患者在早期應(yīng)答時(shí)，有24例患者血清的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)已經(jīng)恢復(fù)到正常值，40例在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到正常范圍值，56例患者均未出現(xiàn)血清白蛋白等方面的異常。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)患者進(jìn)行一些相關(guān)參數(shù)的檢查，并跟蹤記錄。以血液WBC值、體溫值、中性粒細(xì)胞數(shù)等為主要的檢查指標(biāo)，檢查發(fā)現(xiàn)只有4例出現(xiàn)了血液WBC值的偏低，針對(duì)這幾個(gè)患者給予減少藥物劑量治療。大多數(shù)患者都有些低燒（低于38℃），屬于正常臨床現(xiàn)象。有少數(shù)患者的睡眠受到了一定程度上的影響。

3 討論

丙型肝炎病毒(HCV)正是因?yàn)樗牟《緫?yīng)答率低，復(fù)發(fā)率高而被廣大醫(yī)療工作者認(rèn)為是難治性肝病。該病在目前社會(huì)發(fā)病率高，分布廣泛而越來(lái)越受到人們的關(guān)注，再加上它的危害性大，不斷成為社會(huì)媒體關(guān)注的焦點(diǎn)。從基因上來(lái)說(shuō)，難治性丙型肝炎多為 1、4 型。

聚乙二醇（PEG）作為一種很好的新型化學(xué)合成溶劑，具有無(wú)刺激性、無(wú)毒、水溶性好、化學(xué)反應(yīng)中顯現(xiàn)惰性等特性,被廣泛用于食品衛(wèi)生行業(yè)[3]。臨床上將聚乙二醇與干擾素合理地共價(jià)結(jié)合可以很好地提高干擾素的生物學(xué)活性,從根本上阻止被相關(guān)蛋白酶的降解,保持干擾素在體內(nèi)的一定濃度[4]。從藥物代謝動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，也減少腎小球?yàn)V過(guò)及減少免疫原性,降低了藥物在體內(nèi)的代謝與排泄速率。再者由于分子量大,在血清中的半衰期時(shí)間長(zhǎng),血藥濃度波動(dòng)幅度不大，從而從根本上降低了藥物不良反應(yīng)，提高了患者對(duì)藥物治療的滿意度和實(shí)際的療效。本研究中應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療難治性性丙型肝炎的持續(xù)應(yīng)答率為53.6%,說(shuō)明了聯(lián)合用藥對(duì)于該病有著明顯的作用。對(duì)于復(fù)發(fā)性的以及無(wú)應(yīng)答的患者給予加大劑量與延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，并跟蹤治療，近一半人取得一定的療效。

西醫(yī)認(rèn)為難治性丙型肝炎是病毒引發(fā)的，而且這種病毒應(yīng)答性還不強(qiáng)，導(dǎo)致該疾病難以治療。中醫(yī)認(rèn)為難治性丙型肝炎從致病因素與臨床癥狀等特性上分析,屬于中醫(yī)學(xué)中的“疫毒”、“虛勞”、“黃疸”、“脅痛”、“癥積”等方面[5]。廣大中醫(yī)學(xué)者普遍認(rèn)為難治性丙型肝炎屬于陰邪濕毒、濕熱疫毒、邪氣伏藏等范疇。患者身體虛弱或以往有濕熱內(nèi)阻,又感邪毒,困阻中焦,因而導(dǎo)致脾胃失健、肝氣郁阻、通泄不利、氣滯血瘀,等到病發(fā)嚴(yán)重至后期,由于邪氣愈盛而正氣愈虛,形成中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為的虛實(shí)夾雜的矛盾局面。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是有史以來(lái)發(fā)展最快的時(shí)期，我們?nèi)趨R中外，通理古今，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療難治性丙型肝炎,即一方面采用西藥抗生素來(lái)抑制病毒的生長(zhǎng)繁殖，另一方面采用中藥的方劑提高HCV與RNA的轉(zhuǎn)陰率以及減輕患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中的癥狀發(fā)展，提高試驗(yàn)的安全性，減少治療中的一系列不良反應(yīng)。目前，這種中西醫(yī)結(jié)合治療還處于孕育階段，還需要進(jìn)一步地探索，但現(xiàn)階段應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以提高患者的免疫應(yīng)答,改善因?yàn)槲魉幍淖⑸涠鴮?dǎo)致的代謝紊亂。

今后，深化對(duì)難治性丙型肝炎的臨床研究，不斷引入新理論與新方法，必將會(huì)給難治性丙型肝炎患者帶來(lái)福音。

[1]張英,朱建蕓,曾麗嬌,等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎[J].臨床研究論著,2008,8(8):810-812.

[2]賀莉.難治性丙型肝炎患者初始治療加大劑量療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志,2011,40(12):1223-1224.

[3]金仲品.難治性丙型肝炎藥物治療的研究概況[J].濱州職業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,7(2):43-46.

[4]朱計(jì)芬,鐘惠玲,劉細(xì)玲,等.聚乙二醇干擾素、利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎的療效[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(36):131-132.

[5]于曉雯,薛博瑜.難治性丙型肝炎中西醫(yī)治療研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,29(1):97-99.