重組血管內(nèi)皮抑素對(duì)晚期胃癌患者血清MMP-7和MMP-14的影響

范 強(qiáng) 趙滌非 張福正 (無(wú)錫市第四人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 無(wú)錫 214062)

晚期胃癌老年患者的預(yù)后差，研究表明胃癌患者基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-7 和 MMP-14 持續(xù)升高〔1，2〕，MMP-7 和 MMP-14是MMP家族的重要成員，其最重要的作用是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，對(duì)腫瘤進(jìn)展有重要價(jià)值。研究顯示MMP-7和MMP-14和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用相關(guān)，即二者可以調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)血管新生〔3〕。新型重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)具有多靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用，延緩和控制腫瘤的進(jìn)展〔4〕。本實(shí)驗(yàn)在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用恩度治療，關(guān)注療效及對(duì)胃癌患者血清中MMP-7和MMP-14的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月至2011年4月期間確診的晚期胃癌患者64例。納入均符合WHO關(guān)于晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤的;②患者及家屬不配合的。男32例，女32例，年齡55～79(平均66.2)歲。隨機(jī)分為觀察組32例，其中男女各16例，年齡55～78(平均66.0)歲;對(duì)照組32例，其中男女各16例，年齡55～79(平均66.4)歲。兩組一般臨床資料，無(wú)明顯差別。

1.2 治療方法 對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)化療:奧沙利鈉(L-OHP)130 mg/m2，靜脈滴注，D1;亞葉酸鈣(CF)100 mg/m2，靜脈滴注，D1-5;5-Fu 500 mg/m2，靜脈滴注，D1-5;每3周重復(fù)1次，至少完成4個(gè)周期，一般4～6個(gè)周期。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用恩度，劑量15 mg，第1～14天連續(xù)給藥，加入生理鹽水500 ml中，靜脈滴注6 h，間歇7 d重復(fù)，同時(shí)給予止吐及輔助治療，每3周為1個(gè)周期?；颊呔瓿?個(gè)周期的治療。

1.3 MMP-7和MMP-14的檢測(cè)方法 患者均于確診后(治療前)及治療后抽取靜脈血10 ml，檢測(cè)血清中MMP-7和MMP-14的含量，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，操作均由主管技師完成，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作，嚴(yán)格質(zhì)控。

1.4 療效評(píng)價(jià) 近期療效按WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，以完全緩解+部分緩解定為有效，計(jì)算有效率。應(yīng)用生存分析評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和生存分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效的比較 兩組均于治療2個(gè)療程后進(jìn)行隨訪，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者在治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達(dá)比較 兩組治療前血清中MMP-7和MMP-14的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)。觀察組治療后血清中MMP-7和MMP-14的表達(dá)明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表1 兩組近期療效的比較(n，n=32)

表2 兩組治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達(dá)比較(mg/L，± s，n=32)

表2 兩組治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達(dá)比較(mg/L，± s，n=32)

分組 治療前MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值治療后MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值觀察組 226.13±65.46 1.15 0.112 5 232.32±74.31 1.12 0.298 6 94.76±11.54 11.130.001 5 79.46±24.16 11.230.005 0對(duì)照組 222.14±58.41 241.30±84.54 132.75±11.27 110.24±15.27

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效(生存分析)的比較 觀察組隨訪3～36個(gè)月，對(duì)照組2～36個(gè)月，生存分析顯示觀察組生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(χ2=8.76，P=0.011 5)。

3 討論

胃癌在進(jìn)展過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的蛋白和基因的變化。而在胃癌進(jìn)展過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)必然出現(xiàn)明顯的改變，當(dāng)前觀察降解細(xì)胞外基質(zhì)和膠原的重要成分是 MMP〔5〕，MMP-7和MMP-14在正常組織產(chǎn)生較少，但是對(duì)維持細(xì)胞間的連接和信息傳遞有重要作用。但是在腫瘤細(xì)胞異常增殖后，MMP-7和MMP-14分泌明顯增多，對(duì)Ⅳ型膠原、明膠和基底膜的降解作用增強(qiáng)，并引起腫瘤細(xì)胞沿著受損的基底膜向周圍組織生長(zhǎng)和浸潤(rùn)，引起腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移〔6，7〕。恩度是在內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上在母體的N端添加了9個(gè)氨基酸殘基序列，是血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的〔8，9〕。

恩度作用機(jī)制是多元性的，不僅可以直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)，還可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，因此療效肯定。恩度在治療過(guò)程中，對(duì)抑制血管新生可能有重要作用，抑制過(guò)程中腫瘤組織缺血缺氧，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到了明顯的抑制作用。恩度對(duì)MMP-7和MMP-14有下調(diào)作用，進(jìn)而延緩或阻斷腫瘤的進(jìn)展〔10〕，可能與對(duì)VEGF的抑制作用有關(guān)，由于MMP-7和MMP-14與VEGF的協(xié)同作用明顯，或者說(shuō)MMP-7和MMP-14均可以促進(jìn)VEGF的表達(dá)，因此，恩度的抑制作用可能通過(guò)VEGF為中介蛋白，調(diào)節(jié)MMP-7和MMP-14的下調(diào)。實(shí)驗(yàn)也表明恩度的作用可能更廣泛，對(duì)腫瘤的抑制是多方面的作用，進(jìn)而控制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移〔11〕。

1 彭 芳，陳麗榮.MMP-26和MMP-7在胃腺癌中表達(dá)的臨床意義研究〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2008;23(2):116-8.

2 江州華，吳生華，李小強(qiáng)，等.Wnt5a、MMP2和MMP14在胃癌中的表達(dá)及其對(duì)臨床病理特征的影響〔J〕.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2010;17(10):1077-9.

3 涂燕君，陳 軍，劉昌盛，等.侵襲性垂體腺瘤MRI表現(xiàn)與MMP-9、MMP-14、VEGF表達(dá)的相關(guān)性研究〔J〕.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010;31(5):671-5.

4 Sun L，Ye HY，Zhang YH，et al.Epidermal growth factor receptor antibody plus recombinant human endostatin in treatment of hepatic metastases after remnant gastric cancer resection〔J〕.World J Gastroenterol，2007;13(45):6115-7.

5 Huang YC，Hung WC，Chen WT，et al.Effects of DNMT and MEK inhibitors on the expression of RECK，MMP-9，-2，uPA and VEGF in response to arsenite stimulation in human uroepithelial cells〔J〕.Toxicol Lett，2011;201(1):62-71.

6 劉愛(ài)東，李 青，要瑞莉，等.MMP-14 mRNA在胃腺癌中的表達(dá)及意義〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2012;41(5):439-41.

7 李德艷，劉愛(ài)東，高 峰.MMP-7和E-cad在胃癌中表達(dá)的臨床價(jià)值〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011;31(2):186-7.

8 Jiang XD，Dai P，Qiao Y，et al.Clinical study on the recombinant human endostatin regarding improving the blood perfusion and hypoxia of nonsmall-cell lung cancer〔J〕.Clin Transl Oncol，2012;14(6):437-43.

9 Jia Y，Liu M，Cao L，et al.Recombinant human endostatin，Endostar，enhances the effects of chemo-radiotherapy in a mouse cervical cancer xenograft model〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol，2011;32(3):316-24.

10 張先燎，施 鑫，吳蘇稼，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑對(duì)S180肉瘤 VEGF和 MMP-9表達(dá)的影響〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2010;15(5):395-7.

11 Zhang DW，Li HL，Yao Q，et al.The synergistic effect of recombinant human endostatin(YH-16)combined with oxaliplatin on human colorectal carcinoma〔J〕.J Int Med Res，2010;38(1):111-26.