全身炎癥反應(yīng)與肝腎綜合征關(guān)系的研究*

苗 強(qiáng) 聶 鑫 高寶秀 余 霆 李貴星

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是慢性肝病患者出現(xiàn)進(jìn)展性肝衰竭和門靜脈高壓時(shí),以腎功能不全、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常和血液動(dòng)力學(xué)改變?yōu)樘卣鞯囊唤M臨床綜合征[1，2]。1型HRS為一種快速、進(jìn)展性的腎功能損害，48小時(shí)內(nèi)血肌酐增加超過50%或血肌酐水平超過2.5mg/dl；2型HRS為血清肌酐大于1.5mg/dl，常伴頑固性腹水，呈穩(wěn)定或緩進(jìn)性腎功能衰竭。HRS的發(fā)病機(jī)制尚未明了，相關(guān)因素包括門脈高壓、內(nèi)臟血管擴(kuò)張和腎臟血管收縮等因素。最近國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)HRS的發(fā)生與感染或炎癥反應(yīng)有關(guān)[3，4]。本文探討了全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response，SIRS）與HRS發(fā)生的關(guān)系，為預(yù)防和治療HRS提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象 2010年1月至2012年1月我院住院的肝衰竭患者137例，男性119例，女性18例，平均年齡43.5歲。肝衰竭的診斷以2006年《肝衰竭診療指南》為標(biāo)準(zhǔn)[5]。臨床分型：急性肝衰竭6例，亞急性肝衰竭17例，慢加亞急性肝衰竭35例，慢性肝衰竭79例。病原學(xué)分型：乙型肝炎病毒感染128例，丙型肝炎病毒感染9例。排除原發(fā)性腎病、消化道大出血和嚴(yán)重感染者，排除入院時(shí)已存在HRS患者。根據(jù)患者是否發(fā)生HRS分成肝衰竭伴HRS組（HRS組，68例）和單純肝衰竭組（對(duì)照組，69例）。本研究結(jié)束時(shí)68例HRS患者院內(nèi)死亡15例，自動(dòng)出院28例，好轉(zhuǎn)出院25例；對(duì)照組好轉(zhuǎn)出院45例，自動(dòng)出院24例。

二、HRS與SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征診療指南》[6]的標(biāo)準(zhǔn)診斷HRS。1型HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①慢性重癥肝病或肝硬化伴腹水；②48小時(shí)內(nèi)血清肌酐水平＞278.0μmol/L或血清水平升高超過50%；③在停用利尿劑和以1.5L等滲鹽水?dāng)U容后腎功能無持續(xù)性改善；④尿蛋白＜500mg/dl和無尿路阻塞或腎實(shí)質(zhì)病變的超聲檢查證據(jù)，1型HRS表現(xiàn)為急進(jìn)性；2型HRS沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)肝硬化患者血清肌酐水平逐漸升高超過1.5mg/dl而沒有急進(jìn)的表現(xiàn)時(shí)診斷為此型。本研究中1型HRS30例，2型HRS38例。根據(jù)1992年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(ACCP/SCCM)聯(lián)席會(huì)提出的 SIRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]，即：（1）體溫＞38℃或＜36℃;（2）心率＞90次/分；（3）呼吸頻率＞20次/分或 PaCO2＜413kPa；（4）白細(xì)胞＜4×109/L或＞10×109/L或未成熟粒細(xì)胞＞10%（除外化療和白血?。?，其中每項(xiàng)各為1分，當(dāng)SIRS分值≥2分時(shí)，診斷為SIRS。

三、檢測(cè)方法 采用ELISA法檢測(cè)血清HBV標(biāo)記物及抗甲、丙、戊型肝炎病毒抗體（瑞士羅氏公司cobas e601化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑）；采用瑞士羅氏公司Modular-P800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能、腎功能指標(biāo)和電解質(zhì)（試劑及校準(zhǔn)品為羅氏公司配套產(chǎn)品）；采用發(fā)色底物法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT，日本SysmexCA-7000全自動(dòng)血凝分析儀及德國(guó)Dade Behring公司試劑）；采用日本Sysmex2100全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)（試劑和校準(zhǔn)品為其配套產(chǎn)品）。終末期肝病模型（MELD）評(píng)分采用肌酐（Crea）、總膽紅素（TB）及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）進(jìn)行計(jì)算[8]。本實(shí)驗(yàn)室通過美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，所有分析指標(biāo)均通過美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)的能力驗(yàn)證。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用成組資料的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用成組資料的秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料比較 見表1。兩組患者Child-Pugh分級(jí)比較差異有顯著性（P＜0.05），HRS組MELD評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組人群一般資料比較

二、HRS組與對(duì)照組SIRS評(píng)分分析 見表2。HRS組SIRS評(píng)分顯著高于對(duì)照組（t=2.79，P<0.05）。

表2 兩組患者SIRS評(píng)分（±s）比較

表2 兩組患者SIRS評(píng)分（±s）比較

SIRS評(píng)分 HRS組（n=68）對(duì)照組（n=69）t或x2 P值0（%）35（51.5）46（66.7）8.940.031（%）21（30.9）21（30.4）2（%）9（13.2）2（2.9）3（%）3（4.4）0（0.0）平均得分 0.70±0.860.36±0.542.79 ＜0.01

三、HRS組與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 HRS組TBIL、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、INR、PT高于對(duì)照組（t值分別為-3.35，5.20，2.55，2.62，P＜0.05），鈉（Na+）、氯（Cl+）低于對(duì)照組（t值分別為 -5.27，2.74，P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

①P＜0.05

HRS組（n=68）對(duì)照組（n=69）t或z P值TBIL(μmol/L)404.5（158.2～536.5）259.0（106.0～371.0）-3.350.00①ALB（g/L）29.9±4.131.0±4.4 -1.490.14 ALT（IU/L）143（82～306）123（72～223）-1.350.18 AST（IU/L）87（45～197）130（80～206）-1.210.23 Na+（mmol/L）132.6±6.0137.2±3.85.270.00①K+（mmol/L）4.16±0.823.91±0.561.510.13 CL+（mmol/L）92.2±9.199.5±9.32.740.00①BUN（mmol/L）4.9±1.74.3±1.41.940.06 Cre（μmol/L）77.1±15.172.7±16.91.600.11 Cys.C（mg/L）1.20±0.191.15±0.221.330.18 WBC（×109/L）8.96±4.455.79±2.405.200.00①INR 2.04±0.861.64±0.972.550.01①PT（s）21.7±8.817.6±9.62.620.01①

討論

由于肝衰竭患者長(zhǎng)期的肝功能損害，易發(fā)生多種并發(fā)癥，包括肝性腦病、腹水、HRS、電解質(zhì)紊亂及消化道出血等[9]。約39%肝硬化腹水患者5年內(nèi)發(fā)生HRS[10]，一年發(fā)生率約為8%[11]。早期研究表明[12]，并發(fā)1型和2型HRS患者中位生存時(shí)間分別是2周和6個(gè)月。特利加壓素聯(lián)合白蛋白作為HRS的一線治療方法，對(duì)60%～70%2型HRS有效，而肝移植或肝腎聯(lián)合移植是1型HRS的最佳治療。英國(guó)[13]、美國(guó)[14]和歐洲[15]有關(guān)肝硬化腹水治療建議中均認(rèn)為HRS的形成是內(nèi)臟血管擴(kuò)張引起有效血容量降低，導(dǎo)致HRS的發(fā)生。

近年來，臨床發(fā)現(xiàn)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）患者易發(fā)生HRS。有研究認(rèn)為[16，17]：SBP患者發(fā)生HRS的可能原因與感染引發(fā)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素等炎性介質(zhì)釋放，從而引起SIRS，導(dǎo)致HRS發(fā)生。對(duì)合并SIRS的HRS患者分析表明，HRS組 WBC高于對(duì)照組（t=5.20，P＜0.05），表明 HRS組在腎損傷時(shí)有感染或內(nèi)毒素血癥存在。我們認(rèn)為肝衰竭患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)和患者存在感染及內(nèi)毒素血癥相關(guān)，其可能機(jī)制包括：肝衰竭患者一方面肝臟功能減退及枯否氏細(xì)胞數(shù)量及功能的降低，使肝臟清除外來的異物（包括病原微生物和毒素）的能力低下，從而易發(fā)生感染和內(nèi)毒素血癥；另一方面，肝衰竭患者因門靜脈高壓，從而使腸道出現(xiàn)淤血、粘膜缺氧，腸上皮細(xì)胞變性、壞死、凋亡、上皮再生功能降低，導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷，腸粘膜的通透性增加，腸道的細(xì)菌和毒素易進(jìn)入血液引發(fā)感染和內(nèi)毒素血癥。SIRS引發(fā)HRS的可能機(jī)制有兩個(gè)途徑：一是白細(xì)胞介素等炎性物質(zhì)增加，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，刺激內(nèi)臟血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量不足，誘發(fā)HRS；另一途徑是內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子以及脂類炎性介質(zhì)如白三烯（LT）C4、D4，血栓素 A2（TXA2）等合成增加，而這些炎性介質(zhì)均具有強(qiáng)烈的收縮腎血管的作用，引起腎血流灌注不足，從而導(dǎo)致HRS的產(chǎn)生。

HRS患者肝臟衰竭程度高于非HRS組，表現(xiàn)為MELD評(píng)分升高和明顯的高膽紅素血癥，MELD分值升高也進(jìn)一步說明肝功能較差，更容易發(fā)生感染和內(nèi)毒素血癥。值得注意是：HRS患者血Na+水平為132.6±6.0mmol/L，明顯低于對(duì)照組的137.2±3.8mmol/L（t=-5.27，P＜0.05）。在我們的前期研究中己發(fā)現(xiàn)低鈉血癥與HRS關(guān)系密切[18]，其可能的機(jī)制是低鈉血癥激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，致腎動(dòng)脈收縮，從而引發(fā)HRS發(fā)生。低鈉血癥在HRS發(fā)生中作用需要進(jìn)一步的研究。

通過本研究，我們認(rèn)為肝衰竭患者在發(fā)生HRS前有全身炎癥反應(yīng)存在，全身炎癥反應(yīng)與肝衰竭患者并發(fā)HRS關(guān)系密切。因此，肝衰竭患者應(yīng)保持大便通暢，預(yù)防性使用抗生素，防治感染和內(nèi)毒素血癥，從而減少和降低全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生和程度，則有利于阻止HRS的發(fā)生。

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