沙利度胺聯(lián)合甲氨蝶呤與來氟米特治療重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察

官曉紅，陶 黎，劉瀟瀟，任麗蓉，練 穎，胡 謙

(成都市第一人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，四川 成都610041)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種危害人類健康的慢性關(guān)節(jié)炎，基本病理改變?yōu)榛ぱ?，其致殘率高，?yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床上以非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)減輕患者關(guān)節(jié)腫痛/晨僵等癥狀，慢作用藥物(DMARDs)改善病情、減少關(guān)節(jié)骨破壞、阻止致殘。甲氨蝶呤、來氟米特是目前國內(nèi)外認(rèn)可的治療RA有確切療效的重要藥物，但對一些重度活動的RA，療效仍不滿意。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺作為新型的抗類風(fēng)濕藥物，因其具有抗血管形成、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[1]，越來越廣泛的應(yīng)用于臨床。本研究觀察了在甲氨蝶呤+來氟米特基礎(chǔ)上加用沙利度胺治療RA的療效、安全性及對血管內(nèi)皮生長因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2007年4月至2010年4月RA患者65例，年齡21～65歲[(42±8)歲]，其中男12例，女53例，病程0.2～18年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2009年美國風(fēng)濕協(xié)會RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，②年齡18～65歲，關(guān)節(jié)疾病活動度評分(disease activity score，DAS 評分)[3]＞ 3.7 分，屬重度活動期 RA 患者;③已使用甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥劑量穩(wěn)定達(dá)4周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他免疫系統(tǒng)疾病，及心血管、腎臟、肺部的疾病、腫瘤、感染等;②試驗期間關(guān)節(jié)腔內(nèi)接受皮質(zhì)激素治療和使用除甲氨蝶呤以外的其他慢作用藥物治療。65例患者根據(jù)性別及年齡相似進(jìn)行配對，運用隨機數(shù)字表分為兩組，分為A、B兩組。兩組患者在年齡、病程、性別構(gòu)成、臨床指標(biāo)和實驗室指標(biāo)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 A組：甲氨蝶呤(上海信益藥業(yè)生產(chǎn)，2.5 mg/片)10mg/w 口服;來氟米特(商品名：愛若華，蘇州長征－欣凱制藥廠生產(chǎn)，10 mg/片)20 mg/d×3天后減量為10 mg/d口服。B組：沙利度胺(商品名：反應(yīng)停，常州制藥廠生產(chǎn)，25 mg/片)初始劑量為50mg QN，一周后逐漸加量至100mg QN，余治療同A組。治療開始時兩組均加用NSAIDs及小劑量潑尼松，種類及用法用量相同，6～8周后停用。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后每月檢查關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)、晨僵時間、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR，魏氏法)、C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP，透散射免疫比濁法)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF，透散射免疫比濁法)、肝腎功、血常規(guī)、血管內(nèi)皮生長因子水平(VEGF，ELISA試劑盒檢測)等。治療半年，進(jìn)行28關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28)和療效綜合評價[4]。療效綜合評價按癥狀體征改善程度分為四級，即顯效(癥狀體征改善＞75%)、有效(癥狀體征改善50% ～75%)、好轉(zhuǎn)(癥狀體征改善30% ～50%)和無效(癥狀體征改善＜30%)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF水平、血紅蛋白(HGB)及病情活動度指標(biāo) 如表1所示，兩組患者VEGF、HGB及各項病情活動度指標(biāo)治療后均明顯改善，除A組的HGB外，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療后B組VEGF、HGB及各項病情活動度指標(biāo)的改善優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后疾病活動度及血紅蛋白(HGB)比較

2.2 兩組DAS28評分及療效綜合評價 治療后B組DAS28評分低于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但療效與A組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)，見表2。

表2 兩組DAS28評分及療效綜合評價

2.3 藥物不良反應(yīng) 65例患者用藥后29例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，占 44.6%。其中 A組 16例(占45.7%)，B 組 13 例(占 43.3%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。不良反應(yīng)包括：消化道反應(yīng)(A組2例、B組3例)，白細(xì)胞減少(A組3例、B組2例)，皮疹(A組1例、B組1例)，圍神經(jīng)病變(A組2例、B組1例)，便秘(A組4例、B組4例)，肝功能受損(A組2例、B組1例)，加用保肝藥后恢復(fù)正常;A組心動過緩及疲乏、嗜睡各1例;B組頭昏、頭痛1例。

3 討論

RA是一種慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身自身免疫性疾病，其病理改變?yōu)槁曰ぱ缀脱荇栊纬?。其中關(guān)節(jié)軟骨表面的血管新生是RA病理過程的中心環(huán)節(jié)得到了一致公認(rèn)[5]。近年來的研究表明，沙利度胺具有抑制血管新生，免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，其抗血管生成機制主要是降低VEGF，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長來介導(dǎo)的[6]。VEGF由內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放，是有效的血管生成刺激物，VEGF與特異性的受體結(jié)合并刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生，新生的血管又加重炎性癥狀，破壞關(guān)節(jié)滑膜組織。有研究還提示VEGF還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6參與細(xì)胞增殖。本研究結(jié)果顯示，在傳統(tǒng)治療藥物甲氨蝶呤、來氟米特基礎(chǔ)上加用沙利度胺，可顯著降低VEGF的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而減少新生血管生成，抑制滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞。沙利度胺還通過限制kB抑制因子(IkB)酶活性來封閉核因子-kB(NF-kB)的活化來發(fā)揮作用[7，8];同時，還通過作用于腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)等炎性細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎免疫作用[9]。貧血是RA常見的關(guān)節(jié)外癥狀，有些動物實驗結(jié)果表明，沙利度胺通過抑制TNF-α促進(jìn)骨髓紅系組細(xì)胞集落的形成，增加骨髓紅系造血，從而改善貧血[10]。Lehman 等[11]應(yīng)用沙利度胺治療13例難治性幼年RA，6個月后10例患者達(dá)到50%緩解并且血紅蛋白水平明顯提高。

本研究結(jié)果表明，在傳統(tǒng)治療藥物甲氨蝶呤、來氟米特基礎(chǔ)上加用沙利度胺，能顯著改善RA患者病情，降低VEGF水平，尤其在改善關(guān)節(jié)外癥狀貧血方面更具優(yōu)勢，且患者對該藥物耐受良好，為治療RA提供了一種新的手段。沙利度胺老藥新用，希望其免疫調(diào)節(jié)和抗炎的特性為更多的風(fēng)濕病患者帶來益處。

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