耐甲氧西林金黃色葡萄球菌流行病學(xué)特征的研究進(jìn)展

王 斌，史友權(quán)，司怡然綜述，鐘民濤，黃 敏審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌流行病學(xué)特征的研究進(jìn)展

王 斌1，史友權(quán)1，司怡然1綜述，鐘民濤2，黃 敏2審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

近些年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染越來越嚴(yán)重，且呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，成為醫(yī)院感染流行的主要病原菌，MRSA因其多藥耐藥、易暴發(fā)流行、治療困難和病死率高等特點已成為臨床治療的難題。本文就近年來MRSA流行病學(xué)特征的調(diào)查，分別對其分類、分布及其感染誘因和耐藥特征加以總結(jié)和綜述，為臨床的治療和預(yù)防提供對策。

MRSA;耐藥性;流行病學(xué)特征;醫(yī)院感染

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，近年來逐漸成為醫(yī)院感染流行的主要病原菌。2002年—2003年中國9個大城市14家醫(yī)院MRSA檢出率為41.0%，醫(yī)院獲得性MRSA(HAMRSA)檢出率為60.7%［1］。MRSA因其多藥耐藥、易暴發(fā)流行、治療困難和病死率高等特點已成為臨床治療的難題［2］。本文就近幾年來國內(nèi)多個城市的MRSA流行病學(xué)的特征進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床的治療和預(yù)防提供對策。

1 MRSA的分類

目前國內(nèi)流行的主要的MRSA分為醫(yī)院獲得性MRSA(hospital-acquired MRSA，HA -MRSA)和社區(qū)獲得性 MRSA(community-acquired MRSA，CA-MRSA)兩種。

1.1 HA -MRSA

20世紀(jì)60年代，MRSA是患者醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌。HA-MRSA感染主要通過身體接觸傳播的，健康人很少會被感染，通常感染那些年紀(jì)較大、免疫力低下、病情較重、或有導(dǎo)管通入體內(nèi)(如導(dǎo)尿管)的患者。MRSA已成為醫(yī)院感染中的嚴(yán)重問題，是手術(shù)切口感染、創(chuàng)面感染和導(dǎo)管相關(guān)感染的重要病原，其引起的感染在全球范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和病死率［3-4］。

1.2 CA -MRSA

指從門診或住院48 h內(nèi)的患者中分離出來的MRSA菌株，患者沒有MRSA感染或定植的醫(yī)療史，在過去1年中沒有住院治療(如外科手術(shù))、入住療養(yǎng)院或透析的醫(yī)療史，并且沒有永久的留置設(shè)備，如導(dǎo)管等植入物。CA-MRSA感染主要發(fā)生在沒有基礎(chǔ)疾病的健康人群，尤其是兒童和青少年，包括大學(xué)生和高中生、運動員、部隊?wèi)?zhàn)士、監(jiān)獄服刑人員、男性同性戀患者、家庭成員有感染者，以及紋身者等［5］，近年來在社區(qū)居民中的感染呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。

1.3 HA-MRSA與CA-MRSA的特征比較

HA-MRSA與CA-MRSA的流行病學(xué)特征，在某些方面具有差異。姚瑜［6］在《解讀英國抗菌化療協(xié)會2008年版CA-MRSA感染診療指南中》對二者進(jìn)行了比較，具體見表1。針對二者在患者人群、感染類型、傳播方式等方面的差異，可以采取不同的措施預(yù)防和治療二者引起的感染。

表1 HA-MRSA與CA-MRSA的特性比較Tab 1 The comparison between HA-MRSA and CA-MRSA

2 地區(qū)分布

在中國，針對MRSA的全國性的調(diào)查研究和報道數(shù)量不多，各地區(qū)調(diào)查結(jié)果不盡相同。2006年—2007年全國平均檢出率56.1%，地域性差異很大，吉林、上海、寧夏、云南在 70%，而海南最低為14%［7］。根據(jù)衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(Mohnarin)2010年度報告給出的數(shù)據(jù)，2010年東北地區(qū)MRSA 檢出率為 60.4%［8］，華北地區(qū)為 55.6%［9］，華東地區(qū)為 49.9%［10］，中南地區(qū)為 63.2%［11］，西北地區(qū)為55.1%［12］，MRSA感染情況已遍布國內(nèi)各大城市，分布廣泛，各大醫(yī)院均有高的檢出率。另外，HA-MRSA有以外科病房、新生兒特護(hù)病房、ICU病房流行為主并逐漸向普通病房轉(zhuǎn)移的流行趨勢。CA-MRSA感染不僅發(fā)生在社區(qū)家庭成員之間，還可發(fā)生于學(xué)校、幼兒園和監(jiān)獄等人口集中的社區(qū)中。2005年Kazakova等［13］報道了在職業(yè)運動員之間傳播的CA-MRSA，證實了CA-MRSA亦可以在運動場所傳播。

3 時間分布

3.1 爆 發(fā)

1959年甲氧西林開始用于治療金葡菌感染，不到兩年時間英國就發(fā)現(xiàn)第一株耐甲氧西林金葡菌。1963年就出現(xiàn)了MRSA感染的爆發(fā)流行。20世紀(jì)80年代開始在全世界廣泛傳播。MRSA主要通過接觸傳播，很容易在醫(yī)院環(huán)境內(nèi)流行，?？稍斐删植康貐^(qū)的爆發(fā)流行［14］。

3.2 感染趨勢

圖1 中國1980—2010年MRSA感染率Fig 1 Infection rate of MRSA from 1980 to 2010 in China

近年來，因其臨床檢出率逐年增高，耐藥性日益嚴(yán)重，已成為全球關(guān)注的熱點和焦點問題。1985年MRSA陽性率只有14.7%，1992年上升為60%，2000年以后達(dá)到64.0%，至2008年MRSA占SA的62.30%。經(jīng)過對28篇關(guān)于MRSA感染率調(diào)查研究的結(jié)果進(jìn)行歸納整理，以研究的時間為橫坐標(biāo)，以MRSA感染率為縱坐標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時間的推移，MRSA的感染率逐漸增加，詳細(xì)結(jié)果見圖1［15］。湖北省某醫(yī)院從2007年—2011年的臨床MRSA的分離率的檢出數(shù)據(jù)，全院445份金黃色葡萄球株菌中，耐甲氧西林菌株224株，占50.33%，MRSA在臨床金黃色葡萄球菌中分離的百分比，最低為27.77%，最高為66.01%，其分離率有逐年增長的趨勢(P＜0.05)，見表 2［16］。根據(jù)四川某醫(yī)院 2007—2010 年MRSA的檢測結(jié)果，研究數(shù)據(jù)均表明臨床MRSA分離率在逐年升高［17］，見表 3。

表2 不同年度MRSA的分離率Tab 2 Separation rate of MRSA in different annual

表3 2007—2010年MRSA逐年檢出率Tab 3 Detection rate of MRSA yearly from 2007 to 2010

4 人群分布

MRSA的易感人群是新生兒、早產(chǎn)兒、重癥患者、老年患者、住院患者和免疫力低下人群，如艾滋病患者、器官移植和癌癥等。經(jīng)過對惠州市某醫(yī)院門診及住院1周內(nèi)檢出MRSA的樣本進(jìn)行分析，樣本50株，MRSA的檢出率為18.0%，MRSA感染年齡最大95歲、最小僅1個月，平均51歲，年齡＞60歲者80例;男性164例，女性45例［18］。對安徽省某醫(yī)院2004年1月—2006年12月來自臨床各科住院患者的標(biāo)本中分離的373株金黃色葡萄球菌臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，雖然男性MRSA的臨床分離株超過女性，但在男女性別中MRSA的分離率沒有顯著差異;年齡分布資料表明，老年患者的MRSA 分離率(85.5%)明顯高于兒童(16.3%)［19］，以上研究結(jié)果與相關(guān)報道基本一致［20］。

5 科室分布和標(biāo)本來源的特征

通過對近幾年關(guān)于MRSA的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)行總結(jié)分析，MRSA在科室分布和標(biāo)本來源上有一定的特征。對某院2005年—2008年344株臨床分離葡萄球進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):MRSA感染最多見的科室依次是燒傷科、ICU、急診科、神經(jīng)內(nèi)外科、兒科、外科綜合和內(nèi)科綜合，分別占總共的 59.38%、11.46%、7.29%、6.25%、2.08%、8.33%、2.08%［21］。臨床標(biāo)本的來源主要為創(chuàng)面分泌物和痰，MRSA和葡萄球菌兩者共占分離率的81.25%和54.36%。其他標(biāo)本來源按分離比例排列依次為血液、膿液、引流液、尿液、臍分泌物、咽試子、糞便。另外，本組觀察到諸多因素與MRSA的感染有著緊密的聯(lián)系。在對金黃色葡萄球菌的研究中提到:MRSA感染的危險因素有癌癥、使用免疫抑制劑/激素、放療、侵襲性治療、長期住院和長期使用抗生素治療等［19］。

6 影響臨床感染分布的重要誘因的特征

針對影響MRSA在臨床分布的多個因素，本研究對其原因進(jìn)行了討論，筆者發(fā)現(xiàn)侵襲性治療是MRSA感染的重要危險因素，如手術(shù)治療、導(dǎo)尿、胃管等，原因可能是由于操作過程中患者的內(nèi)部器官組織通過導(dǎo)管與外界接觸，使感染外界細(xì)菌的機率增加，同時機械性操作會損傷機體皮膚黏膜的結(jié)構(gòu)，使病原體更易侵襲。此外，長期留置導(dǎo)管，為患者體表的攜帶菌移行感染提供了機會，還有研究表明，細(xì)菌很容易在生物醫(yī)學(xué)材料表面繁殖、分化并分泌大量胞外多聚基質(zhì)，形成生物被膜，使細(xì)菌得以長期定植，臨床感染治療更加困難［19］。筆者發(fā)現(xiàn)MRSA院內(nèi)感染的患者68.1%曾進(jìn)行氣管插管/機械通氣，機械通氣的患者吸痰頻繁，氣道通過導(dǎo)管對外開放，如果沒有嚴(yán)格的無菌操作，細(xì)菌很容易侵入本來免疫力就低下的患者體內(nèi)。因此，必須對呼吸機的管道以及相關(guān)部件進(jìn)行徹底消毒滅菌，吸痰時嚴(yán)格無菌操作，防止MRSA 的感染［18］。

本組還注意到，燒傷科和急診科是臨床MRSA感染分布的主要科室，這可能由于燒傷患者長時間大量使用廣譜的抗菌素，耐藥性增強，患者抵抗力降低也可能是感染的主要原因之一。急診科是為醫(yī)院收治患者的一線科室，人員流動性大，難以嚴(yán)格地按照住院病房模式進(jìn)行管理，各種潛在感染和帶菌者情況不明，導(dǎo)致其環(huán)境中MRSA污染嚴(yán)重，成為危重患者搶救中重要的潛在感染因素，同時急救存在大量經(jīng)驗用藥，增加了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的概率［21］。綜上，加強對重點科室MRSA的監(jiān)控對臨床預(yù)防MRSA感染變得至關(guān)重要。

7 耐藥基因的特征

MRSA耐藥性由其分子生物學(xué)方面的特征決定。MRSA對 β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性是由MecA決定，這是由于MRSA的mecA基因能夠編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白2a(penicillin binding protein，PBP2a)，其與β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力顯著降低，所以無法發(fā)揮藥效。研究還發(fā)現(xiàn)，存在一種獨立于MecA的輔助基因——fem基因，可以增強MRSA的耐藥性。其他的抗性基因還有:ermA、ermC基因與紅霉素、克林霉素的耐藥，tetM、tetK基因與四環(huán)素的耐藥，aac(6＇)/aph(2＇)、aph(3＇)- III基因與氨基糖苷類(慶大霉素)的耐藥，vanA基因與萬古霉素的耐藥，gyrA基因與喹諾酮類藥物的耐藥，qacA/B/C、qacA基因與消毒劑的耐藥等。另外，mecA基因存在于金黃色葡萄球菌染色體mec基因盒(SCC-mec)上，SCCmec是一個特殊的可移動的遺傳元件，可以作為mecA基因在葡萄球菌株間水平傳播的載體，不斷整合到MSSA菌株的染色體中，使MRSA得以傳播［19］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在SCCmec中不但含有mecA基因，其周圍還包括MRSA所攜帶的絕大多數(shù)抗性基因［22］。

而近年來MRSA感染趨勢日益嚴(yán)重要歸咎于臨床上抗生素藥物的長期濫用，增加了抗生素對細(xì)菌的選擇壓力，長期大量使用很容易誘導(dǎo)耐甲氧西林葡萄球菌的產(chǎn)生。另外，多種抗生素的使用會干擾人體的微生態(tài)的平衡，影響正常菌群的生長和維生素代謝，機體的免疫力降低，使得耐藥菌趁機侵入和定植。因此，控制抗菌藥物的濫用是減少MRSA感染的關(guān)鍵。

由于MRSA的多重耐藥，人們正在探索針對治療MRSA感染的有效藥物。目前對于嚴(yán)重的MRSA感染(CA-MRSA和HA-MRSA)，萬古霉素是一線治療藥物［23］，達(dá)托霉素、替加環(huán)素和利奈唑胺是FDA近年批準(zhǔn)的治療MRSA感染的藥物。替加環(huán)素治療MRSA引起的皮膚軟組織感染同樣安全有效，療效與萬古霉素相當(dāng)［24］。

8 小 結(jié)

由以上分析可見，HA-MRSA的控制應(yīng)存在針對性。首先是對所有科室MRSA風(fēng)險評估，分清哪些是需要重點防控科室，比如燒傷科，嚴(yán)格執(zhí)行消毒措施，同時確立攜帶 MRSA患者進(jìn)入ICU篩查制度［25］。醫(yī)務(wù)人員、陪護(hù)、患者及環(huán)境是MRSA的主要來源，因此必須減少院內(nèi)的交叉感染，提高醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)意識，加強對醫(yī)護(hù)人員的陪護(hù)的管理及培訓(xùn)，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，增加工作服洗換次數(shù)，建立相應(yīng)的定期監(jiān)測和嚴(yán)格的監(jiān)督，這些對于降低MRSA的醫(yī)院感染的發(fā)生有重要的意義。對于MRSA和攜帶患者，應(yīng)進(jìn)行隔離監(jiān)控和重點防護(hù)，同時合理應(yīng)用抗菌藥物，應(yīng)用敏感的窄譜抗菌藥物或應(yīng)用聯(lián)合用藥的策略。對于CA-MRSA(以體育訓(xùn)練機構(gòu)為例)的控制，美國CDC推薦以下幾項措施［26］:(1)增強對MRSA感染的認(rèn)識，提高人們(如運動員)關(guān)于出現(xiàn)癥狀或體征上報程序的意識，并配合調(diào)查;(2)通過培養(yǎng)指導(dǎo)MRSA感染的治療，必要時切開膿腫引流，并且抗菌藥物的使用要與藥敏結(jié)果相一致;(3)教育如何處理傷口，使用清潔干凈敷料覆蓋傷口，并于接觸傷口后立即洗手;(4)通過洗手和淋浴促進(jìn)人們注意個人衛(wèi)生，使用抗菌肥皂，禁止共用個人用品如剃須刀和毛巾;(5)如果隊員不能保證個人衛(wèi)生和傷口覆蓋，則不能參加常規(guī)活動，有開放傷口存在者則要禁用公用泳池和用水設(shè)施;(6)對被明確有MRSA感染者接觸過的區(qū)域進(jìn)行清理，保持環(huán)境和設(shè)備的清潔。目前國內(nèi)對MRSA的研究還僅限于部分基因的檢測和藥敏試驗，有必要深入研究MRSA的分子特征，更加系統(tǒng)地闡明MRSA的耐藥機制，為預(yù)防及級治療提供切實可行的科學(xué)依據(jù)。

目前HA-MRSA和CA-MRSA的頻繁感染已經(jīng)引起人們的重視，尤其是越來越多的 CA-MRSA報道以及萬古霉素耐藥株的出現(xiàn)更不容忽視。醫(yī)院應(yīng)加強重點科室監(jiān)測，采取有效的消毒隔離方法，嚴(yán)格進(jìn)行無菌操作，合理使用抗菌藥物，早期確定高危人群。同時在社區(qū)、運動場所應(yīng)開展預(yù)防和治療MRSA感染的宣傳和普及工作。未來研究方向是進(jìn)一步闡明MRSA耐藥機制，通過進(jìn)一步的生物學(xué)研究和結(jié)構(gòu)修飾，結(jié)合臨床實踐，開發(fā)出更有效的抗生素。

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Progress of epidemiologic characteristics on MRSA WANG Bin1，SHI You-quan1，SI Yi-ran1，ZHONG Min -tao2，HUANG Min2

(1.Major in Clinic Professional，School of Basic Medicine，Dalian Medical University，Dalian116044，China;2.Department of Microbiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

［Abstract］Recent years，infections caused by MRSA are becoming increasingly severe and showed increasing trend，and MRSA have become the hospital infection epidemic pathogens.Because of its multi- drug resistant and epidemic outbreaks easily and its high mortality，MRSA has become difficult to treat.The focal point of the present research is on the precautions and effective treatments against MRSA infection all over the world.This article mainly summarizes MRSA classification and distribution，and incentives of their infection and resistance characteristics according on the recent epidemiologic features of MRSA infection，which will provide for the treatment and prevention of clinical medicine.

［Key words］MRSA;drug resistance;epidemiologic features;hospital infection

R378.1

A

1671-7295(2013)02-0183-05

王斌，史友權(quán)，司怡然，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌流行病學(xué)特征的研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，35(2):183 -187.

10.11724/jdmu.2013.02.22

遼寧省教育廳一般科研項目基金(L2012330)

王 斌(1991-)，男，安徽合肥人，本科學(xué)生。E-mail:zhmt251a@163.com

鐘民濤，副教授，博士。E-mail:dalianzhongmintao@163.com

2012-11-27;

2013-03-04)