缺陷型和非缺陷型精神分裂癥患者早期認(rèn)知視覺(jué)圖形記憶功能☆

丁蕾 鄧偉 王強(qiáng) 馬小紅 李名立 韓媛媛 劉祥 李濤

精神分裂癥是一種異質(zhì)性、多因素致病的疾病。1988年，Carpenter等[1]提出了“缺陷型精神分裂癥”的概念，定義一類(lèi)具有原發(fā)且持續(xù)的陰性癥狀，非繼發(fā)于其他因素（如：抗精神病藥、抑郁癥狀、思維障礙、幻覺(jué)或妄想）相對(duì)同質(zhì)的精神分裂癥亞型。缺陷型/非缺陷型精神分裂癥在發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)、病程、治療反應(yīng)及預(yù)后的差異[2]提示：缺陷型患者可能具有獨(dú)特的腦損傷機(jī)制，可表現(xiàn)特征性的認(rèn)知功能缺損。但目前報(bào)道僅限于兩型患者認(rèn)知缺損程度輕重的差異[3]，其研究對(duì)象均為病程遷延的慢性患者。本研究納入新起病的首發(fā)精神分裂癥患者，選擇存在即刻與延遲雙時(shí)相多指標(biāo)的視覺(jué)圖形記憶進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試，試圖找到缺陷型患者特征性的早期認(rèn)知缺損特點(diǎn)，為此類(lèi)精神分裂癥的病因?qū)W研究提供指導(dǎo)方向。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 來(lái)自2003年1月至2006年12月于四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心住院或門(mén)診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM－IV）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②16～45歲；③右利手，漢族，小學(xué)畢業(yè)或以上文化程度；④首次發(fā)病，從未用過(guò)任何抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮?類(lèi)或其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患神經(jīng)系統(tǒng)及嚴(yán)重內(nèi)分泌或代謝性疾?。虎诎槠渌鸇SM－IV軸I或II疾??；③對(duì)檢查不合作或不能有效完成測(cè)驗(yàn)；④色盲或色弱。共納入199例精神分裂癥患者。使用缺陷型精神分裂癥診斷量表中文版（Schedule for the Deficit Syndrome，SDS）[4]進(jìn)行缺陷型/非缺陷型的診斷分型，該量表已被證明具有良好的信度和效度[5]。因采用SDS診斷缺陷型需陰性癥狀至少持續(xù)1年以上，為保證分型準(zhǔn)確，采用多時(shí)間點(diǎn)（半年和1年后）SDS隨訪(fǎng)策略進(jìn)行復(fù)核。199例患者被分為缺陷型組51例和非缺陷型組148例，兩組年齡、性別等人口學(xué)資料分布，及陽(yáng)性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Symptom Scale，PANSS）得分見(jiàn)表1。

表1 三組人口學(xué)資料及患者PANSS得分(±s)

表1 三組人口學(xué)資料及患者PANSS得分(±s)

1）與非缺陷型組和對(duì)照組比較，經(jīng)方差分析，P<0.05；2）與非缺陷型組比較，經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05；3）與非缺陷型組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05

受教育年限（年）11.35±2.89 12.16±3.16 12.64±3.73組別缺陷型組非缺陷型組對(duì)照組n 51 148 148年齡（歲）24.53±12.661)23.69±7.76 31.07±14.53性別（男/女）28/23 58/90 71/77病程（m）20.30±29.832)6.71±11.77－PANSS總分102.69±16.613)94.99±18.55－PANSS陽(yáng)性癥狀分22.39±6.563)24.92±6.14－PANSS陰性癥狀分27.16±7.273)16.09±6.12－

正常對(duì)照組為社區(qū)及廣告募集的志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①16～45歲；②右利手、漢族、小學(xué)畢業(yè)以上文化，成都市五城區(qū)生活3年以上的健康公民；③從未患任何精神疾?。虎芫窦膊〖易迨逢幮?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患神經(jīng)系統(tǒng)及嚴(yán)重內(nèi)分泌或代謝性疾病；②對(duì)檢查不合作或不能有效完成測(cè)驗(yàn)；③色盲或色弱。共納入148名對(duì)照，年齡、性別等人口學(xué)資料分布見(jiàn)表1。

三組年齡（F=15.15，P<0.01）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，性別分布和受教育年限差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。缺陷型組較非缺陷型組病程更長(zhǎng)（Z=-3.31，P<0.01）。缺陷型組 PANSS總分（t=2.66，P=0.01）和陰性癥狀分（t=10.58，P<0.01）均高于非缺陷型組，而陽(yáng)性癥狀分（t=-2.49，P=0.01）低于非缺陷型組。

本項(xiàng)目得到四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。由患者及志愿者本人或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 收集受試者訪(fǎng)談時(shí)的年齡、性別、受教育年限等一般人口學(xué)信息，患者組收集病程信息。入院3d內(nèi)由有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行PANSS評(píng)定。

使用劍橋神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試自動(dòng)化軟件（the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB）中視覺(jué)圖形記憶（Pattern Recognition Memory，PRM）測(cè)試項(xiàng)對(duì)所有受試者的記憶功能測(cè)評(píng)。受試者被要求記下依次顯示的12幅抽象、不同顏色且難以用言語(yǔ)描述的圖形。每幅圖形顯示3s，識(shí)別完畢后要求受試者在12對(duì)圖形中（每對(duì)包括一幅剛顯示過(guò)的及一幅相似的錯(cuò)誤干擾圖形）判斷出哪幅是剛看到過(guò)。完成后，另外依次顯示12幅圖形，20min后進(jìn)行判斷。兩次識(shí)別過(guò)程分別稱(chēng)為“即刻記憶模式”與“延遲記憶模式”。測(cè)試指標(biāo)：①平均正確反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)，即受試者在即刻/延遲記憶模式中從出現(xiàn)圖形到正確點(diǎn)擊圖形所需反應(yīng)時(shí)間的平均值，以ms計(jì)量，代表認(rèn)知功能效率；②記憶正確率，即受試者在即刻/延遲記憶模式中正確點(diǎn)擊圖形數(shù)與測(cè)試圖形總數(shù)（12個(gè)）的百分比值，代表認(rèn)知功能準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用混合效應(yīng)模型，控制年齡、性別、受教育年限，比較三組間PRM相關(guān)指標(biāo)的差異，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩次轉(zhuǎn)換后比較。為更直觀比較，計(jì)算經(jīng)性別、年齡、受教育年限校正后PRM相關(guān)指標(biāo)的殘差，并根據(jù)對(duì)照組殘差的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，對(duì)三組的殘差進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，得到各組校正后的PRM相關(guān)指標(biāo)Z-score標(biāo)準(zhǔn)化值。以上統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程在SAS 8.2中完成。控制年齡、性別、受教育年限，分別對(duì)兩組亞型患者組的PRM相關(guān)指標(biāo)與臨床癥狀嚴(yán)重程度（PANSS量表分）進(jìn)行偏相關(guān)分析。以上過(guò)程在SPSS 17.0中完成。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩患者組與對(duì)照組PRM相關(guān)指標(biāo)比較 即刻記憶模式：控制年齡等因素后與對(duì)照組相比，缺陷型組反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)（Z=-3.02，P<0.01），非缺陷型組與對(duì)照組無(wú)差異（Z=-1.92，P=0.05）；缺陷型組（t=2.10，P=0.04）與非缺陷型組（t=2.84，P=0.01）的正確率均降低。患者兩組之間反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)（Z=-0.233，P=0.82）與正確率（t=0.05，P=0.96）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2和圖1。

延遲記憶模式：控制年齡等因素后與對(duì)照組相比，缺陷型組與非缺陷型組均表現(xiàn)反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)（Z=-4.555,P<0.01；Z=-2.10,P=0.04），正確率更低（t=6.08，P<0.01；t=5.49，P<0.01）。兩患者組間也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：缺陷型組比非缺陷型組反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)（Z=-3.02,P<0.01），正確率更低（t=6.08，P<0.01）。見(jiàn)表2和圖1。

2.2 兩患者組PRM相關(guān)指標(biāo)與癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)分析 缺陷型組中，校正年齡等因素后，僅即刻記憶模式反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)與PANSS陽(yáng)性癥狀分正相關(guān)（r=0.53，P=0.01）；余PRM指標(biāo)與臨床癥狀嚴(yán)重程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P>0.05）。非缺陷型組中，校正后的即刻記憶模式反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)與PANSS總分（r=0.37，P=0.01）和陰性癥狀分（r=0.33，P<0.01）正相關(guān)；延遲記憶模式正確率與PANSS總分（r=-0.44，P<0.01）、陰性癥狀分（r=-0.32，P<0.01）及陽(yáng)性癥狀分（r=-0.34，P<0.01）均呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

3 討論

精神分裂癥患者在記憶、執(zhí)行功能、注意等維度存在廣泛的神經(jīng)認(rèn)知功能缺損[6]。這些缺損既見(jiàn)于慢性患者，也見(jiàn)于首發(fā)患者。既往缺陷型認(rèn)知功能的研究?jī)H選擇了慢性患者，認(rèn)為其與非缺陷型相比只局限于嚴(yán)重程度輕重差異[3]。本研究首次對(duì)首發(fā)未用藥缺陷型/非缺陷型精神分裂癥患者進(jìn)行認(rèn)知功能研究，發(fā)現(xiàn)該亞型患者特征性的視覺(jué)圖形認(rèn)知功能缺損。

表2 缺陷型、非缺陷型組及對(duì)照組的PRM相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表2 缺陷型、非缺陷型組及對(duì)照組的PRM相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

1）經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后進(jìn)行組間比較；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P<0.05；3）與非缺陷型組比較，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)，P<0.05

組別缺陷型組非缺陷型組對(duì)照組n 51 148 148即刻記憶模式反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)（ms）1）3751.00±2552.892）2999.80±1834.20 2595.50±1611.79正確率（%）86.49±15.342）87.28±16.002）93.33±10.04延遲記憶模式反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)（ms）1）5086.80±7528.542）3）3527.40±3649.082）2231.50±997.36正確率（%）63.10±19.172）3）70.69±15.342）83.48±13.41

表3 缺陷型和非缺陷型組PRM相關(guān)指標(biāo)與癥狀嚴(yán)重程度的偏相關(guān)分析（r）1)

圖1 三組PRM相關(guān)指標(biāo)Z-score標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖 以對(duì)照組所示線(xiàn)條為參照，上方表示反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)較對(duì)照組更長(zhǎng)，正確率較對(duì)照組更高；下方表示反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)更短，正確率更低。圖中反映出延遲記憶模式差異幅度較即刻記憶模式差異幅度更大。

視覺(jué)圖形記憶是高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)最重要的記憶基礎(chǔ)，包括識(shí)記、保持、提取等階段。選用的PRM工具測(cè)試的是無(wú)意義圖形記憶，具有即刻與延遲雙時(shí)相。分別對(duì)這兩時(shí)相的準(zhǔn)確性和反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)指標(biāo)進(jìn)行比較，可得到不同亞型在不同時(shí)相的多變量變化規(guī)律。該工具屬于CANTAB測(cè)試，是目前公認(rèn)信效度俱佳的精神疾病認(rèn)知研究電腦觸屏測(cè)試工具[4,7-8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在即刻時(shí)相，缺陷型較非缺陷型患者視覺(jué)圖形記憶準(zhǔn)確性并未受到更嚴(yán)重的損害，這一結(jié)果得到了Janos等[9]研究的支持，該研究也得出缺陷型較非缺陷型患者短時(shí)記憶功能未下降的結(jié)論，但并未繼續(xù)測(cè)試延遲記憶。而本研究克服了這一不足，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)缺陷型患者在延遲時(shí)相圖形記憶準(zhǔn)確性受損更重。這種缺陷型/非缺陷型視覺(jué)圖形記憶準(zhǔn)確性受損嚴(yán)重程度在即刻時(shí)相無(wú)差異，延遲時(shí)相有差異，是缺陷型精神分裂癥特征性的認(rèn)知缺損。

圖形記憶反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)，指調(diào)動(dòng)認(rèn)知資源完成測(cè)試任務(wù)所花的時(shí)間。非缺陷型在即刻時(shí)相雖然準(zhǔn)確性下降，但反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)并未延長(zhǎng)。而缺陷型不論在即刻還是延遲時(shí)相中，始終表現(xiàn)為反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，提示圖形記憶的識(shí)記、保持、提取效率全面下降。這種雙時(shí)相記憶效率下降也是缺陷型精神分裂癥特征性的認(rèn)知缺損。

精神分裂癥認(rèn)知和癥狀的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)。多數(shù)研究提示精神癥狀，尤其是陰性癥狀越嚴(yán)重，認(rèn)知缺損越顯著[10]。本研究提示：即刻時(shí)相僅記憶反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)與臨床癥狀相關(guān)，而延遲時(shí)相僅記憶準(zhǔn)確性與臨床癥狀相關(guān)。非缺陷型延遲時(shí)相圖形記憶準(zhǔn)確性與所有臨床癥狀維度均相關(guān)，符合上述“癥狀越重，認(rèn)知缺損越重”的特點(diǎn)。相反，缺陷型圖形記憶準(zhǔn)確性受損不論在即刻或是延遲時(shí)相均與臨床癥狀無(wú)關(guān)，是獨(dú)立于臨床癥狀穩(wěn)定存在的。這種獨(dú)立性是首次報(bào)道，既往研究未發(fā)現(xiàn)的原因在于：①并未將缺陷型/非缺陷型分開(kāi)研究，而缺陷型在首發(fā)精神分裂癥中的比例僅占15%[11]，因此研究結(jié)果以非缺陷型占主導(dǎo)地位；②并未將原發(fā)和繼發(fā)陰性癥狀區(qū)分開(kāi)，非缺陷型的陰性癥狀是繼發(fā)的，而非原發(fā)。換句話(huà)說(shuō)，顯示出相關(guān)性的陰性癥狀是繼發(fā)陰性癥狀。因此，相關(guān)性的準(zhǔn)確表述應(yīng)為：視覺(jué)圖形記憶缺損獨(dú)立于原發(fā)陰性癥狀。

近年，視覺(jué)圖形記憶的腦機(jī)制研究以Cowell等[12]提出的“腹側(cè)視覺(jué)流-嗅周皮層-海馬”假說(shuō)為代表，其指出顳葉是圖形記憶的高級(jí)中樞，海馬的作用是回想記憶，即對(duì)具體細(xì)節(jié)等特異信息的即刻提??；而顳中回嗅周皮質(zhì)的功能與熟悉性記憶有關(guān)。因此，即刻時(shí)相圖形記憶缺損多與海馬功能下降有關(guān)，延遲記憶缺損與顳中回嗅周皮質(zhì)有關(guān)。缺陷型患者延遲時(shí)相圖形記憶準(zhǔn)確性下降更嚴(yán)重，提示缺陷型顳中回嗅周皮質(zhì)受損程度可能更嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)王曉晟等[13]的結(jié)構(gòu)腦影像研究發(fā)現(xiàn)：缺陷型存在左顳中回灰質(zhì)體積缺損，而非缺陷型雙側(cè)顳中回?zé)o缺損。這為我們的猜測(cè)提供了局部腦結(jié)構(gòu)缺損證據(jù)。顳中回嗅周皮質(zhì)功能和/或結(jié)構(gòu)缺損可能是缺陷型精神分裂癥視覺(jué)圖形記憶缺損的腦機(jī)制。

本研究也存在一定不足，目前僅為橫斷面研究，不能回答認(rèn)知缺損對(duì)藥物治療反應(yīng)、預(yù)后等方面所起的作用，故需進(jìn)一步隨訪(fǎng)跟蹤，多時(shí)點(diǎn)縱向觀察。此外，本研究中各組人群間的年齡與受教育年限難以保持全都匹配，主要因精神分裂癥常青年起病，患者文化程度相對(duì)偏低。雖統(tǒng)計(jì)時(shí)對(duì)年齡、受教育年限因素進(jìn)行校正，但更好的策略是增大樣本量，同時(shí)盡量控制混雜因素。本研究的認(rèn)知功能指標(biāo)較單一，可在進(jìn)一步研究中與其他具有雙時(shí)相的記憶測(cè)試整合分析，有助于更深入全面地揭示缺陷型精神分裂癥記憶缺損的特征，為早期區(qū)分缺陷型精神分裂癥提供認(rèn)知診斷手段。

綜上所述，精神分裂癥患者在疾病早期認(rèn)知功能視覺(jué)圖形記憶即受到損害。缺陷型在疾病早期該功能受到的損害更嚴(yán)重，主要為延遲時(shí)相圖形記憶受損，該缺損獨(dú)立于原發(fā)陰性癥狀，記憶效率始終降低。因此，缺陷型精神分裂癥是一類(lèi)具有特征性的認(rèn)知缺損特點(diǎn)的精神分裂癥亞型，延遲視覺(jué)圖形記憶認(rèn)知功能可能作為缺陷型/非缺陷型精神分裂癥的分型指標(biāo)。

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