鹽酸多西環(huán)素緩釋片的研制及釋放度考察

王笑琴，戴 艷 ，唐建華 ，趙 霞，趙硯榮

(1.江西省贛縣人民醫(yī)院，江西 贛州 341100;2.江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 211112)

鹽酸多西環(huán)素又稱強力霉素、鹽酸脫氧土霉素，是四環(huán)素類廣譜抗生素，用于治療立克次體感染、性傳播性傳染病、呼吸道感染、特殊細菌感染等青霉素禁忌的選擇性感染的替代治療[1]。其劑型有片劑、膠囊、注射用粉針劑，我國藥典已有收載。2011年和2012年美國批準上市其緩釋片，共3個規(guī)格，分別為75，100，150mg，商品名為Doryx[2]。目前，我國還未見鹽酸多西環(huán)素緩釋片研究的相關報道。

1 儀器與試藥

ZRS－8G型智能溶出儀(天津大學無線電廠);KJL－100型快速攪拌制粒機(江陰市龍昌機械制造有限公司);DLB－30型多功能燥粒包衣機(常州力馬干燥工程有限公司);101－1A型數(shù)顯恒溫鼓風干燥箱(上虞市圣超儀器廠);DP－12型單沖壓片機(上海天峰制藥設備有限公司);UV－2401PC型紫外－可見分光光度計(日本島津)。鹽酸多西環(huán)素(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司);羥丙甲纖維素K4M(上海申美醫(yī)藥開發(fā)科技有限公司);微晶纖維素101(湖北興銀河化工有限公司);交聯(lián)聚維酮(上海典微生物技術有限公司);乳糖(DMV International公司，荷蘭進口);玉米淀粉(山東凱迪化工有限公司);硬脂酸鎂(揚州制藥有限公司);氯化鈉(江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司);包衣材料(卡樂康＜英國＞公司)等。

2 方法與結果

2.1 處方篩選

參照美國食品和藥物管理局(FDA)批準的藥品說明書中處方組分(一水乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、氯化鈉、滑石粉、無水乳糖、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、纖維素聚合物包衣，其中特別強調(diào)氯化鈉的用量為75 mg的片含鈉4.5 mg，100mg的片含鈉6mg，150mg片含鈉9mg[2]進行處方篩選，規(guī)格確定為每片100mg。筆者按美國處方進行了試制，發(fā)現(xiàn)釋放度比較快，故在原處方的基礎上進行了適當改進，去掉一水乳糖和玉米淀粉改用羥丙甲纖維素，改進后的處方可以改變體外溶出行為。最終處方的基本組成為每片含多西環(huán)素100mg，微晶纖維素60mg，羥丙甲纖維素150mg，氯化鈉15 mg，交聯(lián)聚維酮20 mg，乳糖20mg，十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂各占片重的1% ～2%。包腸溶薄膜衣。

2.2 釋放度測定

2.2.1 標準曲線制備

精密稱取鹽酸多西環(huán)素對照品4 mg，置棕色容量瓶中，加蒸餾水溶解定容，以此為母液，分別配制成質(zhì)量濃度分別為4，8，12，16，20，24 μg/mL 的系列溶液，以pH=6.8磷酸緩沖鹽溶解為空白，于276 nm波長處測定吸收度(A)，以 A為橫坐標、質(zhì)量濃度(C)為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程 C=34.208 A －0.1 25 2，r=0.999 7，線性范圍為4.0～25μg/mL。

2.2.2 回收率試驗[3]

按處方量稱取輔料，分別取鹽酸多西環(huán)素對照品，相當于處方量的20%，50%，70%和100%，混合均勻，定量稀釋制成每1 mL中約含多西環(huán)素20μg的溶液，置100 mL容量瓶中，用pH=6.8的磷酸緩沖鹽溶解并稀釋至刻度，濾過，精密量取續(xù)濾液1mL，置50mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，按擬訂方法測定。結果平均回收率為100.81%，RSD為1.91%。

2.2.3 體外釋放度測定

按2010年版《中國藥典》中附錄ⅩC第二法測定，以900 mL pH=6.8的磷酸鹽為溶出介質(zhì)，溫度(37±1)℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，于 1，2，4，6，8，12 h 時取樣 5 mL，同時補充釋放介質(zhì) 5 mL，釋放液用0.8μm微孔濾膜過濾，采用紫外－可見分光光度法，在276 nm波長處測定吸光值，按吸光度計算累積釋放百分率[4];同時用空白輔料作為對照。根據(jù)釋放度測定的結果，分別用零級、一級、Higuchi、Weibull方程作曲線擬合，并按Peppas方程計算釋放參數(shù)以判斷其釋藥機理[5]。

2.3 結果

結果見表1至表4。由表4擬合結果可看出，Weibull分布擬合的相關系數(shù)最大，說明該方程能夠很好地描述鹽酸多西環(huán)素緩釋片的體外釋藥特征。另外，Peppas方程擬合的相關系數(shù)也較大，Peppas方程變換前的形式為 Q=ktn，其中 n為釋放參數(shù)，是該方程中表征釋放機制的特征參數(shù)，與藥物的溶解性及制劑的形狀有關。當 n＜0.45時藥物釋放機制為Fick's擴散;當 n＞0.89時為骨架溶蝕;當0.45＜n＜0.89時，則為擴散和溶蝕的協(xié)同作用。由比較可知，溶出參數(shù) n=0.452 1，表明主藥以擴散和溶蝕相結合的方式釋放。

3 討論

鹽酸多西環(huán)素緩釋片的主要技術要點是包衣材料及致孔劑，包衣材料用的是纖維素聚合物(上?？房蛋录夹g有限公司，OPADRY?Ⅱ，歐巴代);致孔劑(氯化鈉)不能加到包衣液中，要在制軟材時加入，否則作用效果不佳;包衣材料OPADRY?Ⅱ效果比較好，用量為片重的5%以上。

表1 鹽酸多西環(huán)素回收率試驗結果(n=6)

表2 樣品釋放度均一性考察結果(n=6)

表3 樣品釋放度測定結果(%)

表4 鹽酸多西環(huán)素緩釋片釋藥模型擬合結果

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:690.

[2]韓 珂，陳美婉，劉 陽，等.鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋膠囊釋放度與體內(nèi)血藥濃度相關性考察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2009，29(8):630.

[3]桂雙英，高 超，李 寧，等.HPLC法測定鹽酸多西環(huán)素緩釋藥線中鹽酸多西環(huán)素的含量[J].安徽醫(yī)藥，2007，11(4):319.

[4]張 蜀，譚載友，陳濟民，等.鹽酸多西環(huán)素注射用緩釋凝膠的體外釋放度研究[J].中國新藥雜志，2003，12(9):731 － 734.

[5]任露泉.回歸設計及其優(yōu)化[M].北京:科學出版社，2009:216.