在藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)的思考

魏涌標 馮 潔 董 敏

廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧 530021

生物無機化學(xué)是由無機化學(xué)、生物化學(xué)、臨床化學(xué)和醫(yī)學(xué)交叉融合而發(fā)展起來的一門新型邊緣學(xué)科，在分子水平甚至量子水平上，研究和闡明生物體內(nèi)生物大分子配體與無機元素有關(guān)的各種相互作用的學(xué)科[1]。它包括兩個主要部分：一是研究生物體中天然存在的無機元素，二是把金屬引入生物體系中作為探針和藥物。

1 藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)的重要性

在我國很多醫(yī)藥院校的藥學(xué)專業(yè)中，藥學(xué)教育的模式一直是化學(xué)模式。由于，無機化學(xué)的理論學(xué)習(xí)中要求記憶的東西很多，較枯燥，導(dǎo)致了很大一部分同學(xué)在學(xué)不到一半的時候就放松了學(xué)習(xí)，明顯影響學(xué)習(xí)效果。如果能夠在教學(xué)過程中有意識地引進一些生物無機化學(xué)的新知識、研究的前沿和熱點問題，及相關(guān)的人文科學(xué)知識，將大大提高藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的學(xué)習(xí)無機化學(xué)的興趣，為提高其綜合素質(zhì)和培養(yǎng)其創(chuàng)新能力提供堅實的基礎(chǔ)。在我國的一些院校的化學(xué)系開設(shè)了生物無機化學(xué)的選修課程。但是對于藥學(xué)專業(yè)進行生物無機化學(xué)教學(xué)受到學(xué)制短、化學(xué)課課時少及化學(xué)和生物化學(xué)基礎(chǔ)知識差等客觀條件的限制。為解決這個問題，可以在學(xué)習(xí)無機化學(xué)的過程中有意識地滲透一些生物無機化學(xué)方面的知識，以達到提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣等的效果。

2 在藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)的內(nèi)容

在藥學(xué)專業(yè)使用的無機化學(xué)教材中，隱含著豐富的生物無機化學(xué)教育內(nèi)容[2]（圖1），教師要有計劃地把這些知識滲透到教學(xué)過程中去，使學(xué)生在學(xué)習(xí)無機化學(xué)知識的同時，獲得更多與藥學(xué)相關(guān)的知識。因此在備課時，教師需要熟讀教材，找準無機學(xué)化各章節(jié)中滲透生物無機化學(xué)知識的結(jié)合點。

圖1 常用的無機藥物

2.1 緒論部分

無機化學(xué)是一門理論性較強、較抽象的課程。在緒論課時，教師適當?shù)臐B透一些無機藥物方面的知識（表1），將對提高學(xué)生學(xué)習(xí)無機化學(xué)的興趣起到事半功倍的效果。

表1 常見的無機藥物

2.2 常見非金屬元素及其化合物

非金屬元素的生物無機化學(xué)的內(nèi)容相對偏少，但也還是存在足夠的可講的知識點。如，三位科學(xué)家由于發(fā)現(xiàn)一氧化氮作為人體中一種重要的信號分子而于1998年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。一氧化氮是第一個被發(fā)現(xiàn)的參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的氣體信號分子。一氧化氮是隨血液存在于人體各處，只要有血液的地方就有一氧化氮的存在。一氧化氮參與的生命活動非常廣泛，在神經(jīng)、免疫、呼吸等系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。人的機體內(nèi)有很多信號系統(tǒng)，它們可以調(diào)節(jié)全身的血管網(wǎng)絡(luò)，一氧化氮可以使微循環(huán)暢通，保證含氧血運送到人體各組織和器官當中，讓人體血壓保持在適當水平。人體內(nèi)生成的一氧化氮自由基，可以穿透任何細胞，到達任何組織，使信息從人體某一部分，傳至其他部分，行使著傳輸信號的功能。這樣使血管擴張，幫助控制血液流向人體的各個部位，以起到保持血管清潔、預(yù)防中風(fēng)、維持正常血壓的作用，有效減輕心臟負擔(dān)，從而達到預(yù)防心臟病的效果。這就是一氧化氮作為信號分子的作用。

2.3 常見金屬及其化合物

人們對于微量元素的作用遠不如對維生素那樣熟悉。然而，微量元素對于生命的作用要比維生素重要得多，生物體本身無法制造出它所需要的微量元素。所以，缺乏微量元素就成為一個十分嚴重的問題?，F(xiàn)代研究表明，生物體內(nèi)必需的微量化元素至少有十六七種。而人體內(nèi)有1/4～1/3 的酶需要金屬離子參與才能發(fā)揮催功能，這些金屬離子包括 Fe2+、Zn2+、Mn2+、Cu2+、Co2+、Mg2+、Ca2+等。人們逐漸認識到生命活動無不與金屬離子有著千絲萬縷的關(guān)系，即沒有金屬離子就沒有生命。缺乏這些元素，生物體就要發(fā)生各種病變。人體的許多疾病，包括一些地方流行病，往往與微量元素的缺乏或過量有關(guān)（表2）。

表2 微量元素與疾病的關(guān)系

2.4 配位化合物

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中無機藥物的使用已經(jīng)非常普遍。從生物必需元素到有益元素甚至放射元素都在醫(yī)學(xué)上占有一席之地，而且涉及多種疾病的診斷和治療。有些具有治療作用的金屬因其毒性大、刺激性強、難吸收等特點而不能直接在臨床上應(yīng)用，若把它們變成配合物就能在一定程度上增強藥效同時降低其毒性[3-5]。由于形成金屬有機絡(luò)合物提高了化合物的脂溶性，有利于提高其吸收效率，有利于藥物分子選擇性地進入體內(nèi)的一定位置。

本部分可以重點地介紹治療藥物如鉑類抗腫瘤藥物和鉍類抗?jié)兯幬颷6-7]，診斷藥物如核磁共振造影劑、放射診斷藥物以及中藥研發(fā)方面遇到的實際問題。

2.4.1 鉑類配合物作為抗癌藥物的應(yīng)用 20 世紀70年代以來，鉑配合物抗癌功能的研究在國內(nèi)外引起了極大的重視[8-10]。鉑配合物的抗癌活性是基于其對癌細胞的毒性[8]?，F(xiàn)已確定具有順式結(jié)構(gòu)的均顯示抑瘤活性，其中順式二氯·二胺合鉑，簡稱順鉑抗癌活性最高。它不僅能強烈抑制實驗動物腫瘤，而且對人體生殖泌尿系統(tǒng)、頭頸部及其他軟組織的惡性腫瘤有顯著療效，與其他抗癌藥聯(lián)合使用時具有明顯的協(xié)同作用。目前，我國已生產(chǎn)“順鉑”供應(yīng)市場。由于“順鉑”尚有緩解期短、毒性較大、水溶性較小等缺點，經(jīng)過化學(xué)家們的不懈努力，現(xiàn)已制出了與順鉑抗癌活性相近而毒副作用較小的第二代、第三代抗癌金屬配合物藥物[11]。

2.4.2 釓類配合物作為核磁共振造景劑的應(yīng)用 核磁共振造影技術(shù)已成為當今臨床診斷中最為有力和安全的檢測手段之一。它對疾病的診斷是通過使用外來的順磁試劑或造影劑而使得正常組織和疾病組織的1H（主要是水）的共振信號產(chǎn)生差別。核磁共振造影劑使得質(zhì)子的弛豫時間縮短，從而達到改善組織成像的效果。多數(shù)的核磁造影劑均為 Gd（Ⅲ）、Mn（Ⅱ）和 Fe（Ⅲ）離子，因為它們具有最多的未成對電子和較長的電子自旋弛豫時間。目前臨床診斷使用的化合物主要有四種，全部是三價釓的配合物。據(jù)統(tǒng)計，世界上大約每年要進行500 萬次核磁共振診斷，而其中20%必須使用造影劑，造影劑研究及應(yīng)用的重要性不言而喻。

2.4.3 絡(luò)合作用與中藥的研發(fā) 在天然藥物研究開發(fā)過程中，往往藥物的粗提物具有明顯的生理活性，但是隨著純度的提高，其藥理活性逐漸下降，甚至消失。究其原因，可能是由于除去了微量元素等無機成分。由于中藥中含有微量金屬元素和氨基酸、皂苷類、黃酮類、多糖類、生物堿等有機組分。而這些有機組分含有多個配位原子，能與微量金屬元素通過多種鍵合作用形成各種復(fù)雜的配合物。它們具有較高的穩(wěn)定性，這對于藥物在體內(nèi)的生物化學(xué)作用具有重要的意義，使之表現(xiàn)出長效、低毒和藥性溫和。

實際上，中藥的藥理作用是中藥中的有機組分和無機組分的共同表現(xiàn)，它們的絡(luò)合物往往表現(xiàn)出較強的藥理活性。例如，博來霉素最早由鏈霉屬真菌中以銅配合物的形式提取出來，只有人們改變了發(fā)酵條件得到了一系列類似物。博來霉素作為抗生素類抗腫瘤藥物在頭頸癌、卵巢癌等的臨床治療中廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，博來霉素需要有金屬離子才能產(chǎn)生活性，鐵、鈷、錳、銅等離子的存在使得博來霉素能夠?qū)NA 進行裂解。目前較公認的機制是：博來霉素首先與金屬離子如Fe3+結(jié)合，金屬離子結(jié)合的博來霉素發(fā)生構(gòu)型的變化，然后與活化分子氧生成活化態(tài)，后者對DNA 進行切割并阻止其復(fù)制。

3 在藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)的途徑

3.1 制訂計劃

在無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)教育，必須有周密的計劃，這一方面是為了在有限的時間內(nèi)完成教學(xué)任務(wù)，另一方面也避免了盲目性和隨意性。制訂計劃力求全、準確、具體、可行。

3.2 注重滲透方法

擯棄“滿堂灌”的教學(xué)方法，開展啟發(fā)式、自學(xué)式和討論式教學(xué)。在課堂上注重以多媒體授課的優(yōu)勢，充分發(fā)揮學(xué)生在教學(xué)中的主體作用和教師的主導(dǎo)作用，講重點、難點，給出一些專題，課后學(xué)生廣泛查閱文獻，根據(jù)自己的興趣，寫出相關(guān)小綜述，課程結(jié)束時，在課堂上做專題發(fā)言，互相交流，共同提高。這樣，在學(xué)生不僅學(xué)到了知識，更重要的是培養(yǎng)了他們自己獲取知識、分析問題與綜合問題及表達能力。

3.2.1 講授法 講授法是目前教師采取的主要方法之一，也是最傳統(tǒng)的教學(xué)方法。在化學(xué)教學(xué)過程中，滲透生物無機化學(xué)教育就是在講授無機化學(xué)基本知識的同時，把與之相關(guān)的藥學(xué)及生物學(xué)相關(guān)的知識傳授給學(xué)生。

3.2.2多媒體課件展示法 利用多媒體課件，向?qū)W生展示生物無機化學(xué)相關(guān)的知識。在課件的制作上，采用圖、文、表并茂的方式并盡可能地增加動畫效果，以增強教學(xué)內(nèi)容的趣味性，更好地激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)生物無機化學(xué)課程的積極性。如，講解葉綠素的結(jié)構(gòu)及其在生物的光合作用中的作用時。通過生動形象的動畫效果，讓學(xué)生形象地感受生命中的化學(xué)過程。

3.2.3 學(xué)生分組討論法 鑒于藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)課時少的實際情況。要求學(xué)生結(jié)合教材內(nèi)容，通過查上網(wǎng)收集資料等形式，廣泛涉獵與無機化學(xué)相關(guān)的藥學(xué)和生物學(xué)資料，如順鉑類抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展過程、重鉻酸鉀等重金屬污染及其可能導(dǎo)致的疾病等，并在每次課堂講授結(jié)束之前，預(yù)留10 min，引導(dǎo)學(xué)生思考和討論，或者由學(xué)生提出他們沒有弄懂或尚未理解的問題大家一起研究解決。這旨在激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)學(xué)生參與討論的意識，為今后的工作打下良好的基礎(chǔ)。

綜上所述，在藥學(xué)專業(yè)無機化學(xué)教學(xué)中滲透生物無機化學(xué)教學(xué)除了上述幾個方面外，還需要學(xué)校領(lǐng)導(dǎo)的積極支持和老師、學(xué)生的密切配合，重視師資培訓(xùn)及通過教材編寫使無機化學(xué)教材中具有很多的生物無機化學(xué)方面的知識介紹等方面的工作，才能取得應(yīng)有的效果。

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