分段肺泡灌洗與全肺灌洗治療肺泡蛋白沉著癥患者效果的比較

金志賢 畢 虹▲ 陳 敏 杜俊毅 胡福定 .云南省昆明市第一人民醫(yī)院呼吸二科，云南昆明 6500；.云南省第一人民醫(yī)院呼吸科，云南昆明 65003

肺泡蛋白沉著癥是原因不明的肺泡及終末細(xì)支氣管內(nèi)富含過(guò)碘夫雪酸（PAS）染色陽(yáng)性的磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)所引起的疾病[1]，可引起肺通氣和換氣功能損害，臨床表現(xiàn)隱匿，癥狀及體征無(wú)特異性。但“鋪路石征”、“地圖樣”等影像學(xué)改變卻有一定的特征性。臨床癥狀少卻伴有明顯異常的影像學(xué)改變亦是其一大特征。目前對(duì)PAP 的治療方法有：肺泡灌洗、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）替代治療、骨髓移植、肺移植等，而肺泡灌洗是目前療效最確切的治療方法，分為經(jīng)支氣管鏡分段肺泡灌洗和大容量全肺灌洗。本文通過(guò)對(duì)PAP 患者經(jīng)支氣管鏡多次SBL 和大容量WLL 治療后療效及安全性的比較，以尋找PAP 最有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2002年1月～2012年3月昆明市第一人民醫(yī)院呼吸二科收住院的確診為PAP 的患者共16例。其中9例患者經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗液行PAS 染色呈陽(yáng)性確診，3例患者經(jīng)支氣管鏡肺活檢確診，2例患者經(jīng)皮肺穿確診，1例經(jīng)胸腔鏡肺活檢確診，1例經(jīng)開(kāi)胸肺活檢確診。將16例患者隨機(jī)分為SBL組和WLL 組。SBL組7例,其中男4例，女3例;3例男性患者有吸煙史；年齡30～54歲，平均（40.56±9.38）歲；病程 4～30個(gè)月，平均（15.73±9.32）個(gè)月。WLL 組9例，其中男6例，女3例；男性患者均有吸煙史；年齡28～49 歲，平均（38.78±7.21）歲；病程 3～28個(gè)月，平均（14.22±6.63）個(gè)月。兩組在性別、年齡、病史等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有參加研究患者均知情同意，并已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)支氣管鏡SBL 操作方法 根據(jù)影像學(xué)選病變嚴(yán)重、病灶多的部位，如果多個(gè)肺葉病變程度相似，則先選中葉、舌段及上下葉部位灌洗，每次灌洗2～4個(gè)肺段，從上至下、從左至右進(jìn)行，術(shù)前口服安定、可待因，予2%利多卡因超聲霧化吸入至少30 min，充分表面麻醉后，支氣管鏡依次進(jìn)入氣管、隆突及準(zhǔn)備灌洗的葉、段支氣管，予2%利多卡因2～3 mL 逐層滴入麻醉，使支氣管鏡先端部與支氣管壁嵌套，以提高灌洗效果。灌洗時(shí)每次予35℃左右無(wú)菌生理鹽水30～50 mL 注入，1～3 min 后進(jìn)行吸引?；厥找洪_(kāi)始為米湯樣或黃色渾濁液，有時(shí)有少許顆粒狀物，4～6次回收液完全清亮即換取另一肺段，同法進(jìn)行灌洗。每個(gè)肺段灌洗量120～300 mL，灌洗液回收率為50%～83%。每次共灌入生理鹽水400～1500 mL，灌洗液量依患者耐受程度而定，一般是由少逐漸增加，隨患者的耐受性增加可漸增加灌洗量、延長(zhǎng)灌洗時(shí)間，術(shù)中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征、氧飽和度等。每周灌洗2～3次，每個(gè)患者灌洗8～12次為1個(gè)療程。

1.2.2 全麻下大容量WLL 操作方法 按照全肺灌洗常規(guī)[2]操作。先選擇病變較重一側(cè)行灌洗治療，另一側(cè)行全程呼吸機(jī)單肺純氧通氣。若兩肺病變程度相似，則先行右肺灌洗?；颊呷⊙雠P位[2]，全麻下插入Robertshaw 左主雙腔支氣管導(dǎo)管，經(jīng)支氣管鏡定位后，將氣管插管套囊充氣膨脹至完全封閉氣道，使左右側(cè)完全隔開(kāi)，一側(cè)肺通氣，另一側(cè)肺灌洗。灌洗前雙肺純氧通氣10～15 min，灌洗液為35℃左右無(wú)菌生理鹽水。灌洗液瓶懸掛于高于腋中線40～60 cm（根據(jù)所需壓力調(diào)整灌洗液瓶高度），引流瓶置于腋中線下50～70 cm，利用虹吸原理將灌洗液引流出。每次灌入量為1500 mL，引流液回收率需達(dá)90%以上方可繼續(xù)灌洗。初始引流液為黃色渾濁液或米湯樣，內(nèi)有顆粒狀物及懸浮物，經(jīng)反復(fù)多次灌洗，直至引流液清澈透明接近灌洗液時(shí)即可停止灌洗，鼓肺5～10 min 以便灌洗側(cè)肺盡可能復(fù)張。換雙腔管為單腔管，用支氣管鏡吸盡肺內(nèi)殘留液體，若回收率在96%以上，則不需更換氣管導(dǎo)管，用吸痰管吸盡肺內(nèi)殘留液體即可。雙肺純氧通氣5～15 min 后，逐漸降低給氧濃度，當(dāng) FiO2≤35%、SpO2≥90%、生命征平穩(wěn)，即可拔管，觀察10 min 返回病房繼續(xù)觀察。術(shù)中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征、氧飽和度、血?dú)?，反?fù)聽(tīng)診雙肺呼吸音。8例患者在一側(cè)肺灌洗后5～11 d 又行了另一側(cè)肺灌洗。有1例患者僅行右全肺灌洗。9例患者共灌洗了17次。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

①所有患者灌洗前及灌洗后1個(gè)月肺功能均采用美國(guó)森迪斯Vmax22 肺功能儀進(jìn)行測(cè)定記錄一氧化碳彌散量、第一秒用力呼吸容積、用力肺活量、最大通氣量實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值（DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%）指標(biāo)。②所有患者灌洗前及灌洗后1個(gè)月血?dú)夥治鼍捎妹绹?guó)nova-L 血?dú)夥治鰞x進(jìn)行測(cè)定，記錄氧分壓（PaO2）、氧飽和度（SaO2）（%）指標(biāo)。③所有患者灌洗前及灌洗后1個(gè)月查胸部高分辨率CT（HRCT），對(duì)比灌洗前后胸部HRCT 上病灶有無(wú)吸收。④術(shù)中記錄每位患者的灌洗液入量（mL）及灌洗液回收液量（mL），并通過(guò)灌洗液回收液量/灌洗液入量計(jì)算出灌洗液回收率（%）。⑤通過(guò)灌洗術(shù)中、術(shù)后的嚴(yán)密觀察，記錄患者有無(wú)灌洗術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)肺部感染、呼吸衰竭、氣胸等并發(fā)癥，并記錄出現(xiàn)并發(fā)癥的例數(shù)、并發(fā)癥具體類(lèi)別。⑥所有患者于灌洗前及灌洗后1個(gè)月行6 min 步行試驗(yàn)及Borg 呼吸困難評(píng)分測(cè)試，具體測(cè)試方法嚴(yán)格按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)頒布的6 min 步行試驗(yàn)的指南[3]進(jìn)行操作。詳細(xì)記錄6 min 步行試驗(yàn)的距離（m）和Borg 呼吸困難評(píng)分的分值（分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者灌洗液入量、回收率比較

WLL 組灌洗液入量及回收率均明顯高于SBL組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組灌洗液入量、灌洗液回收率的比較（±s）

表1 兩組灌洗液入量、灌洗液回收率的比較（±s）

組別例數(shù) 灌洗液入量（mL） 回收率（%）SBL組WLL 組t 值P 值79 1192±251 22 700±4180 13.487＜0.05 72±10.26 93±3.60 6.180＜0.05

2.2 兩組患者并發(fā)癥比較

兩組患者在灌洗術(shù)中均未見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生。灌洗術(shù)后SBL組中4例出現(xiàn)肺部感染，其中1例并發(fā)呼吸衰竭，WLL 組中有2例患者出現(xiàn)肺部感染，WLL 組較SBL組灌洗術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.049，P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組灌洗術(shù)后并發(fā)癥的比較（例）

2.3 兩組患者肺功能比較

WLL 組患者灌洗術(shù)后1個(gè)月肺功能DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%較灌洗前改善優(yōu)于SBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組灌洗術(shù)后1個(gè)月肺功能DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%與灌洗前比較（%，±s）

表3 兩組灌洗術(shù)后1個(gè)月肺功能DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%與灌洗前比較（%，±s）

注：D1：分段肺泡灌洗后與灌洗前指標(biāo)的差值；D2：全肺灌洗后與灌洗前指標(biāo)的差值；td、Pd值為 D1、D2比較統(tǒng)計(jì)值 ；DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%分別為一氧化碳彌散量、第一秒用力呼吸容積、用力肺活量、最大通氣量實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值

組別 DLCO% FEV1% FVC% MVV%SBL組分段肺泡灌洗前分段肺泡灌洗后D1 WLL 組全肺泡灌洗前全肺泡灌洗后D2 td 值Pd 值65.57±4.24 70.57±4.72 3.00±1.00 65.43±9.00 69.00±7.42 2.14±1.35 61.86±6.74 64.29±6.87 2.43±1.62 66.29±5.22 69.71±5.35 3.43±0.98 72.80±7.67 78.40±6.26 5.60±3.20 2.404 0.034 69.70±9.17 76.20±7.58 6.50±2.68 3.945 0.001 63.00±7.01 68.10±6.64 5.10±2.13 2.790 0.014 67.80±10.00 75.00±10.42 7.20±2.74 3.462 0.003

2.4 兩組灌洗術(shù)后1個(gè)月Borg 呼吸困難評(píng)分、6 min 步行試驗(yàn)、血?dú)夥治鲋醒醴謮?、氧飽和度與灌洗前比較

WLL組患者灌洗術(shù)后1個(gè)月Borg 呼吸困難評(píng)分、6 min步行試驗(yàn)、血?dú)夥治鲋醒醴謮?、氧飽和度較灌洗前改善優(yōu)于SBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組灌洗術(shù)后1個(gè)月Borg呼吸困難評(píng)分、6 min步行試驗(yàn)、血?dú)夥治鲋醒醴謮?、氧飽和度與灌洗前比較（±s）

表4 兩組灌洗術(shù)后1個(gè)月Borg呼吸困難評(píng)分、6 min步行試驗(yàn)、血?dú)夥治鲋醒醴謮?、氧飽和度與灌洗前比較（±s）

注：D3：分段肺泡灌洗后與灌洗前指標(biāo)的差值；D4：全肺灌洗后與灌洗前指標(biāo)的差值；1 mm Hg=0.133 kPa；td、Pd 值為 D3、D4 比較統(tǒng)計(jì)值；PaO2：氧分壓；SaO2：氧飽和度

組別 Borg評(píng)分（分）6 min 步行試驗(yàn)（m）血?dú)釶aO2（mm Hg） SaO2（%）SBL組分段肺泡灌洗前分段肺泡灌洗后D3 WLL 組全肺泡灌洗前全肺泡灌洗后D4 td 值Pd 值6.86±0.90 6.00±1.29 0.86±0.38 392.00±33.45 418.29±35.20 26.29±7.95 54.04±5.40 60.01±5.13 5.97±1.55 82.43±2.37 87.29±2.63 4.86±0.90 5.40±1.07 3.30±0.82 2.10±0.88 3.507 0.003 422.70±34.55 469.50±16.89 46.80±22.33 2.310 0.035 57.54±5.56 80.60±5.36 23.06±3.25 12.831 0.000 85.40±3.60 91.60±2.91 6.20±1.40 2.227 0.042

2.5 兩組患者灌洗術(shù)后1個(gè)月胸部高分辨率CT 上病灶較灌洗前吸收情況的比較

WLL 組患者灌洗術(shù)后1個(gè)月胸部高分辨率CT 上病灶吸收例數(shù)多于SBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.451，P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者灌洗術(shù)后1個(gè)月胸部高分辨率CT 上病灶較灌洗前吸收情況的比較（例）

3 討論

PAP 是一種以肺泡腔內(nèi)充滿大量脂蛋白樣物質(zhì)為特點(diǎn)的肺部彌漫性疾病，首次由Rosen 等[4]于1958年報(bào)道，而國(guó)內(nèi)于1965年首次報(bào)道此病，發(fā)病中位年齡為39歲，以 30～50 歲多見(jiàn)，男∶女約為 2.65∶1，72%患者有吸煙史[5]，分為先天性、繼發(fā)性和特發(fā)性三類(lèi)[5]。目前對(duì)PAP 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，大多認(rèn)為肺泡表面活性物質(zhì)合成分泌過(guò)多和（或）肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)表面活性物質(zhì)清除功能受損，從而導(dǎo)致肺泡內(nèi)大量的蛋白樣物質(zhì)沉積[6]。此外研究還發(fā)現(xiàn)：①GM-CSF 基因缺陷或機(jī)體產(chǎn)生GM-CSF 抗體[7]，繼之引起Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞缺乏，影響了肺泡表面活性物質(zhì)的清除。②白介素受體功能障礙與小鼠PAP 有關(guān)，但在人類(lèi)PAP 中尚未見(jiàn)與白介素受體異常有關(guān)的報(bào)道。③吸入粉塵[8]或化學(xué)有害物質(zhì)或自身免疫機(jī)制障礙可能引起 PAP[9]。如絕緣纖維材料[10]、硅、鋁、銦、錫[11]等。

文獻(xiàn)報(bào)道，1/4～1/3 PAP 患者可不經(jīng)過(guò)治療自然緩解，約1/3 患者預(yù)后欠佳而死于呼吸衰竭，因此對(duì)于那些有臨床癥狀，出現(xiàn)低氧血癥，甚至因長(zhǎng)期缺氧出現(xiàn)臟器功能損害的患者必須治療。由于PAP 的病因尚不明確，因此還缺乏有效的病因治療方法，過(guò)去對(duì)PAP 用糖皮質(zhì)激素、飽和碘化鉀溶液和胰蛋白酶霧化、乙酰半胱氨酸等治療，但療效欠佳。目前對(duì)PAP 的治療研究主要是肺泡灌洗、GMCSF 替代治療、骨髓移植、肺移植等。通過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)肺泡灌洗可以清除沉積在肺泡表面的活性物質(zhì)及GM-CSF 抗體從而改善肺通氣和換氣功能[12]，是目前療效確切的治療方法，肺泡灌洗又分為經(jīng)支氣管鏡SBL 和全麻下大容量WLL 兩種方法。經(jīng)支氣管鏡SBL 具有簡(jiǎn)單、安全、易行等優(yōu)點(diǎn)，通常用于兒童和不能耐受全麻下全肺灌洗的嚴(yán)重患者[13-15]。而WLL 于1965年[16]首次被運(yùn)用于治療PAP，具有灌洗徹底，灌洗液回收率高，療效滿意等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是PAP 患者的最佳治療方法[17]。

本文通過(guò)對(duì)SBL 和WLL分別治療PAP 的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：①WLL 組較SBL組的灌洗液入量大、灌洗液回收率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②兩組灌洗術(shù)中均未出現(xiàn)并發(fā)癥。但SBL組灌洗術(shù)后有4例患者并發(fā)肺部感染，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、膿痰等，且其中1例患者術(shù)后因肺部嚴(yán)重感染并發(fā)呼吸衰竭，經(jīng)氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸等積極搶救10 余天后方好轉(zhuǎn)出院。而WLL 組灌洗術(shù)后有2例患者并發(fā)肺部感染，出現(xiàn)發(fā)熱、咳膿痰，經(jīng)莫西沙星加強(qiáng)抗感染治療2 d 后體溫正常、痰變清。WLL 組灌洗術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的例數(shù)少于SBL組，但二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。③ 灌 洗 術(shù) 后 1個(gè)月 復(fù) 查 PaO2、SaO2、DLCO%、FEV1%、FVC%、MVV%、Borg 呼吸困難評(píng)分、6 min 步行試驗(yàn)，WLL 及SBL組較灌洗前均有改善，但WLL 組的改善情況優(yōu)于SBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。④灌洗術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部HRCT 示W(wǎng)LL 組有8例患者病灶吸收，而SBL組中僅2例患者病灶吸收，且有2例患者病灶有所增多。WLL 組的患者胸部HRCT 上病灶吸收的例數(shù)高于SBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此筆者認(rèn)為在治療PAP 患者時(shí)，WLL 在改善PAP 患者氧和、肺通氣和彌散功能及緩解癥狀等方面較SBL 好，總體治療效果優(yōu)于SBL。故筆者推薦對(duì)于有癥狀、病變范圍廣泛的PAP 患者進(jìn)行WLL 治療，此技術(shù)在有灌洗經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)院可以推廣。

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