中藥對(duì)中晚期三陰乳腺癌的生存影響及中醫(yī)治療策略探討

盧雯平 徐兵和 姜翠紅 高雅靜 馬 飛 車(chē)煥麗 鄭洪剛 李道睿 石聞光 張培彤 林洪生

(1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京，100053;2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科)

三陰乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌，具有侵襲力強(qiáng)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大和預(yù)后差等特點(diǎn)［1］。三陰乳腺癌在診斷后的前三年有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，其生存時(shí)間較別的類(lèi)型的乳腺癌短［2－3］，所以前三年的治療舉足輕重，但是由于分子分型的復(fù)雜性及治療方面缺乏特異性藥物，使其成為乳腺癌各種分型中最具挑戰(zhàn)性疾?。?］。我們課題組采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，將101例三陰乳腺癌意向人群依據(jù)治療意愿分成2個(gè)隊(duì)列，分別用辨證論治中藥聯(lián)合西藥治療及單純西藥治療，觀察其無(wú)進(jìn)展生存，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入組患者均有明確的病理診斷，免疫組化符合 ER(－)，PR(－)，Her－2(－)，并滿(mǎn)足分期為II/III/IV或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，ECOG評(píng)分≤2。病理結(jié)果為三甲醫(yī)院驗(yàn)證。患者來(lái)自中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院。

表1 2組ITT的基線(xiàn)資料［例(%)］

表2 65例TNBC辨證分型及治療

1.2 研究方案及治療 此項(xiàng)研究采用多中心、前瞻性隊(duì)列研究的方法，評(píng)估辨證使用中藥能否增加II/III/IV三陰乳腺癌患者經(jīng)過(guò)規(guī)范西醫(yī)治療后的療效。本項(xiàng)研究得到中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院乳腺癌優(yōu)勢(shì)病種課題資助(課題號(hào):CACMSO7Y0015)。合格受試者按照治療意向分為兩個(gè)隊(duì)列，聯(lián)合治療隊(duì)列及西醫(yī)治療隊(duì)列，聯(lián)合治療隊(duì)列采用辨證中藥治療加規(guī)范化療，西醫(yī)治療隊(duì)列采用單純規(guī)范化療，辨證中藥為氣滯血瘀型給予逍遙散和理中湯治療加減;脾虛痰濕型六君子湯和三仁湯加減;肝腎陰虛型予一貫煎加減治療，氣血虧虛予當(dāng)歸補(bǔ)血湯和陽(yáng)和湯加減。中藥均由廣安門(mén)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，1劑/d，至少服用6個(gè)月，或至疾病進(jìn)展期停藥。規(guī)范化療依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治療指南給予TAC方案或AC－weekly T，所有患者依據(jù)指南接受6～8周期化療，2組均有部分患者依據(jù)指南接受放療，研究終點(diǎn)為3年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)及麻木、化療腦改善情況。麻木的療效評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn):參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局1995年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］確定?；熌X的療效評(píng)價(jià)應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessent，MoCA)。隨訪(fǎng)方式以門(mén)診復(fù)診或電話(huà)隨訪(fǎng)為主。兩個(gè)隊(duì)列中意向治療ITT(intent to treatment)人群主要的特征見(jiàn)表1，中醫(yī)辨證分型見(jiàn)表2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 PFS采用SPSS 17統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Kaplan–Meier，COX回歸分析，生活質(zhì)量計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

從2007年1月至2012年5月共126例確診為乳腺癌的患者入組，其中術(shù)后至今已3年的患者106例，失訪(fǎng)5例，4例患者單純西醫(yī)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)入聯(lián)合治療組。共有101例意向人群完成確診后3年的隨訪(fǎng)，20例意向人群入組未滿(mǎn)3年，未列入此次統(tǒng)計(jì)范疇。聯(lián)合治療組65例，西醫(yī)治療組36例。療效:1)經(jīng)過(guò)36個(gè)月的隨訪(fǎng)，Kaplan–Meier生存曲線(xiàn)顯示2組意向人群的3年無(wú)進(jìn)展生存存在意義，聯(lián)合組優(yōu)于西醫(yī)組(P=0.028，＜0.05見(jiàn)表3、圖1)。COX 回歸分析2組未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；熌X及肢體麻木癥狀在服藥1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)顯示有明顯改善(P＜0.05)。2)聯(lián)合組中治療后好轉(zhuǎn)率2組生活質(zhì)量方面如麻木、記憶力方面聯(lián)合組也優(yōu)于西醫(yī)組，見(jiàn)表4。

表3 2組3年無(wú)進(jìn)展生成的中位數(shù)和均值(月)

圖1 Kaplan–Meier生存曲線(xiàn)

表4 2組患者癥狀改善情況

3 討論

2005年首次出現(xiàn)三陰乳腺癌這一概念，至今針對(duì)TNBC仍無(wú)特異性的治療［6－9］。中醫(yī)藥有關(guān)三陰乳腺癌的臨床報(bào)道亦少見(jiàn)，我們遵從以下治療策略，通過(guò)對(duì)101例TNBC患者前瞻性的中藥治療的追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)中藥在提高患者3年無(wú)進(jìn)展生存及生活質(zhì)量方面取得了較為滿(mǎn)意的療效。

3.1 辨證論治，病證結(jié)合 中醫(yī)的個(gè)體化治療體現(xiàn)在辨證論治，辨證論治是中醫(yī)診斷治療疾病的重要原則和方法，也是中醫(yī)學(xué)術(shù)的特點(diǎn)和精華所在［10］。正氣虧虛，肝脾腎三臟功能失調(diào)是本病的重要病機(jī)，痰、瘀、毒是本病發(fā)生的主要病理變化［11］。臨證時(shí)我們依據(jù)乳腺癌發(fā)生的病因病機(jī)及病理變化、四診合參將三陰乳腺癌分為氣滯血瘀型、脾虛痰濕型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型，并根據(jù)主證有對(duì)應(yīng)的主方，做到病證結(jié)合。

3.2 減毒增效，輔助正氣 三陰乳腺癌最初的治療以西醫(yī)治療為主，中醫(yī)藥這一時(shí)期主要以減輕手術(shù)、放化療的反應(yīng)，如手術(shù)后皮瓣壞死，應(yīng)在辨證辨病施治基礎(chǔ)上加益氣活血、化瘀解毒之品;術(shù)后上肢瘀腫，應(yīng)加用活血通絡(luò)、化瘀消腫之品;放療后舌紅光剝，咳嗽頻頻，加用益氣養(yǎng)陰、清肺救燥之品;化療后惡心嘔吐，加用益氣和胃、芳香醒脾之品;化療骨髓抑制，血白細(xì)胞減少加用益腎養(yǎng)血之品?；熑缱仙碱?lèi)藥物引起的四肢麻木以及記憶力下降為主要表現(xiàn)的化療腦在化療后長(zhǎng)期存在，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，麻木常辨證基礎(chǔ)上酌加土鱉蟲(chóng)、當(dāng)歸、全蟲(chóng)活血通絡(luò);記憶力下降常以菖蒲豁痰醒腦開(kāi)竅;川芎活血養(yǎng)血，引諸藥通行血脈。

3.3 防患未然，西為中用 經(jīng)過(guò)了艱苦的化療放療階段之后，中藥治療的重點(diǎn)轉(zhuǎn)為防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，也即運(yùn)用中醫(yī)的治未病思想［12］，在三陰乳腺癌中如何實(shí)施這一理念呢?扶正提高機(jī)體免疫是必不可少的，具體到三陰我們還要注意到其轉(zhuǎn)移部位。2010年新英格蘭雜志刊登了一篇三陰乳腺癌的綜述，大量研究表明TNBC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移機(jī)率為30%，肺轉(zhuǎn)移機(jī)率為40%，肝轉(zhuǎn)移機(jī)率為20%，而骨轉(zhuǎn)移機(jī)率為10%。有研究表明TNBC與Non－TNBC相比復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰出現(xiàn)的時(shí)間更早［13－14］。用藥時(shí)考慮三陰最易轉(zhuǎn)移的部位，采用補(bǔ)肺，透腦的藥物，如黨參、桔梗、全蟲(chóng)以未雨綢繆。

3.4 隨機(jī)以赴，與狼共舞 這個(gè)策略主要是針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或初次診斷時(shí)就不能手術(shù)的IV期患者，這部分患者是不可治愈的，但是是可以治療的，中醫(yī)藥在此階段的主要目標(biāo)是延長(zhǎng)生存時(shí)間，緩解癥狀，改善患者生存質(zhì)量，“大積大聚，傷其大半而止”。正確的策略，合理的用藥，中西醫(yī)結(jié)合治療三陰乳腺癌已初步顯示有一些優(yōu)勢(shì)，但COX回歸分析的結(jié)果提醒我們還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行更為細(xì)致深入的研究。

［1］Ayca Gucalp，Tiffany A.Traina.Triple－ Negative Breast Cancer:Adjuvant Therapeutic Options［J］.Chemotherapy Research and Practice，2011，Article ID 696208:1 －13.

［2］R.Dent，M.Trudeau，K.I.Pritchard et al.，Triple － negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence［J］.Clinical Cancer Research，2007，13:4429 – 4434.

［3］Cheang MC，Voduc D，Bajdik C，et al.Basal－ like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple－negative phenotype［J］.Clin Cancer Res，2008，14:1368 －76.

［4］Lehmann BD，Bauer JA，Chen X，et al.Identification of human triplenegative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies［J］.J Clin Invest，2011，121:2750 – 2767.

［5］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［S］.南京:南京大學(xué)出版社，1994:25－28.

［6］Keith D.Amos，Barbara Adamo，Carey K.Anders.Triple － Negative Breast Cancer:An Update on Neoadjuvant Clinical Trials［J］.International Journal of Breast Cancer，2012:1 － 7.

［7］Ellis P，Barrett－ Lee P，Johnson L，et al.Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer(TACT):an open － label，phase III，randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，373:1681 － 92.

［8］Tutt A，Robson M，Garber JE，et al.Oral poly(ADP － ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer:a proof－ of－ concept trial［J］.Lancet，2010，376:235－44.

［9］Silver DP，Richardson AL，Eklund AC，et al.Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple － negative breast cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28:1145－53.

［10］盧雯平，樸炳奎.中醫(yī)個(gè)體化治療與規(guī)范化治療［J］.癌癥進(jìn)展，2010，8(3):212 －214.

［11］盧雯平，姜翠紅.古方治療乳腺癌的用藥規(guī)律［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(3):133 －134.

［12］王慶其.中醫(yī)治未病思想的文化意義［N］.中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)，2012－05－03(3).

［13］William D.Foulkes，Ian E.Smith，Jorge S.Reis－ Filho.Triple － Negative Breast Cancer［J］.N Engl J Med，2010，363:1938 －48.

［14］Dent R，Hanna WM，Trudeau M，RawlinsonE，Sun P，Narod SA.Pattern of metastatic spread in triple － negative breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，115:423 －8.